Efeito da talidomida na vasculopatia crônica do transplante no modelo experimental de transplante da aorta (2014)
- Autores:
- Autor USP: SANTANA, ALEXANDRE CHAGAS DE - FM
- Unidade: FM
- Sigla do Departamento: MCM
- Assuntos: AORTA (TRANSPLANTE); CITOCINAS; MODELOS ANIMAIS; APOPTOSE; FÁRMACOS IMUNOSSUPRESSORES
- Palavras-chave do autor: Aorta/transplante; Aortic/transplantation; Citocinas; Cytokines; Neointima; Neoíntima; NF-kappa B; NFkappa B; Talidomida; Thalidomide
- Idioma: Português
- Resumo: A vasculopatia crônica do transplante constitui um dos principais obstáculos para o sucesso do transplante de órgãos a longo prazo. Caracteriza-se pela formação de uma camada neoíntima, que culmina no estreitamento da luz do vaso com consequente isquemia e falência do órgão transplantado. Embora diversos mecanismos imunológicos tenham sido descritos, a patogênese da vasculopatia crônica do transplante ainda não foi esclarecida e continua sem tratamento específico. Neste contexto, estratégias com alvos imunomodulatórios são de extrema importância. Dentre estas possíveis estratégias destaca-se a talidomida, uma droga que apresentada potentes propriedades anti-inflamatórias e imunomodulatórias e que recentemente voltou a ter indicações clínicas. Assim, os objetivos do presente estudo foram: 1) Padronizar o modelo experimental de vasculopatia crônica do transplante no modelo experimental de transplante de aorta, pois este modelo mimetiza as principais características observadas na parede do vaso durante o processo de rejeição; 2) Analisar o efeito da talidomida sobre as alterações morfológicas vasculares (histologia para Verhoeff), componentes celulares (expressão de a-actina, atividade proliferativa, número de macrófagos e linfócitos T, através de imuno-histoquímica), além da participação da apoptose (técnica de TUNEL); 3) Avaliar o potencial efeito anti-inflamatório e imunomodulador da talidomida neste modelo, através da análise da expressão de mediadores da resposta imune(TNF-a, IL-1b, IL-6, IL-2, INF-g, IL-4 e IL-10), bem como a atividade do NFkB e o envolvimento das subunidades p50 e p65 no enxerto vascular. Foram utilizados ratos machos das linhagens isogênicas específicas, Fisher 344 e Lewis, distribuídos em 3 diferentes grupos (32 por grupo): ISO (transplante isogênico de aorta, Fisher para Fisher); ALO (transplante alogênico de aorta, Fisher para Lewis); ALO+TALID (transplante alogênico de aorta tratado com talidomida (200mg/Kg/dia/gavagem)). Os animais foram acompanhados por um período de 30 dias e, em seguida, sacrificados. Os resultados obtidos demonstraram que a padronização do modelo experimental de transplante de aorta foi viabilizada dentro de uma sequência metodológica extremamente precisa e reprodutível. Como esperado, os animais do grupo ISO não apresentaram sinais de rejeição no enxerto vascular, mantendo íntegra a arquitetura das camadas do vaso. Por outro lado, animais do grupo ALO desenvolveram vasculopatia crônica do transplante caracterizada pelo espessamento das camadas íntima e adventícia. Na camada média evidenciou-se diminuição das VSMC e acentuado rompimento das fibras elásticas. Além disso, os animais do grupo ALO apresentaram aumento da expressão de a-actina acompanhada de intensa atividade proliferativa celular, particularmente nas camadas neoíntima e adventícia, provavelmente pela migração das VSMC para a camada íntima. A análise por IH revelou intenso infiltrado de macrófagos, linfócitos T, além de apoptosepresente em todas as camadas do aloenxerto. A expressão gênica e a concentração tecidual dos mediadores da resposta imune TNF-a, IL-1b, IL-6, IL-2, INF-g e IL-10 também foram significativamente aumentadas no grupo ALO. Esses achados associaram-se com a ativação do NFkB, bem como o envolvimento dos dímeros p50 e p65. O tratamento com talidomida promoveu um efeito vasculoprotetor através da redução da camada neoíntima e da inflamação local. Além disso, induziu diminuição da expressão gênica e da concentração tecidual dos mediadores TNF-a, IL-1b, IL-6, IL-2, INF-g, bem como aumento da IL-4 e IL-10. A talidomida também diminuiu a ativação do NFkB. Conclusão: os resultados do presente estudo indicam que o modelo experimental de vasculopatia crônica do transplante constitui um modelo adequado para estudar as alterações nas camadas do vaso durante o processo de rejeição ao aloenxerto. A talidomida exerceu um efeito vasculoprotetor, atenuando a formação da neoíntima e do processo inflamatório local, bem como dos mediadores da resposta imune, provavelmente devido as suas propriedades anti-inflamatórias e imunomodulatórias
- Imprenta:
- Data da defesa: 25.02.2014
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ABNT
SANTANA, Alexandre Chagas de. Efeito da talidomida na vasculopatia crônica do transplante no modelo experimental de transplante da aorta. 2014. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2014. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5148/tde-22092014-162614/. Acesso em: 19 set. 2024. -
APA
Santana, A. C. de. (2014). Efeito da talidomida na vasculopatia crônica do transplante no modelo experimental de transplante da aorta (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5148/tde-22092014-162614/ -
NLM
Santana AC de. Efeito da talidomida na vasculopatia crônica do transplante no modelo experimental de transplante da aorta [Internet]. 2014 ;[citado 2024 set. 19 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5148/tde-22092014-162614/ -
Vancouver
Santana AC de. Efeito da talidomida na vasculopatia crônica do transplante no modelo experimental de transplante da aorta [Internet]. 2014 ;[citado 2024 set. 19 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5148/tde-22092014-162614/ - Estudo dos efeitos imunomoduladores da talidomida em modelo experimental de morte encefálica
- Use of paclitaxel carried in lipid nanoparticles to treat aortic allograft transplantation in rats
- Thalidomide modulates renal inflammation induced by brain death experimental model
- Immunomodulatory effects of thalidomide in an experimental brain death liver donor model
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