Triagem fenotípica de inibidores de sintetases de (p)ppGpp da família SAS (Small Alarmone Synthetase) em Bacillus subtilis (2025)
- Authors:
- Autor USP: FERNANDES, ARTHUR ZANETTI NUNES - IQ
- Unidade: IQ
- DOI: 10.11606/T.46.2025.tde-24022026-152341
- Subjects: MICROBIOLOGIA; METABOLISMO CELULAR; BACILOS GRAM-POSITIVOS; RESISTÊNCIA MICROBIANA ÀS DROGAS
- Keywords: (p)ppGpp; (p)ppGpp; Descoberta de inibidores; Discovery of inhibitors; Microbiologia; Microbiology; Resposta estringente; Small Alarmone Synthetases; Small Alarmone Synthetases; Stringent response
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: A resposta estringente é um mecanismo central na adaptação de bactérias a condições de estresse, como privação de nutrientes, mudanças ambientais ou exposição a antimicrobianos. Esse processo é mediado pelos nucleotídeos guanosina tetrafosfato (ppGpp) e guanosina pentafosfato (pppGpp), conhecidos coletivamente como (p)ppGpp. Esses nucleotídeos atuam como reguladores globais do metabolismo celular, promovendo ajustes na expressão gênica e em processos metabólicos, como síntese de RNA, DNA, proteínas, ácidos graxos, formação de biofilmes, capacidade de virulência e resistência a antimicrobianos. Dessa forma, ao desviar os recursos metabólicos para a sobrevivência a resposta estringente confere às bactérias maior resistência a condições adversas. A síntese de (p)ppGpp é mediada por enzimas da família RSH (RelA SpoT Homologues), um subgrupo das quais são as Small Alarmone Synthetases (SAS). Essas enzimas desempenham um papel crucial na sobrevivência das células, particularmente em situações de estresse de membrana e parede, tornando-se alvos promissores para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. A inibição da síntese de (p)ppGpp, é considerada uma abordagem inovadora para desarmar a resposta estringente e enfraquecer as defesas bacterianas contra antibióticos e contra as defesas imunológicas do indivíduo infectado.Neste trabalho fomos capazes de desenvolver um ensaio fenotípico (target based whole-cell assay) para a descoberta de compostos capazes de inibir a enzima SAS de B. subtilis RelPBs. O composto 2-aminoetóxidifenilborano (2-APB), foi identificado como um dos “hits” em nossa triagem inicial contra RelPBs. Seu efeito também foi investigado in vitro em ensaios bioquímicos e biofísicos (ITC, STD-NMR, ESI-TOF) confirmando assim a interação do 2-APB com o alvo. Além do composto 2-APB diferentes análogos derivados foram testados, permitindo a identificação da porção famacofórica do 2- APB. Em conjunto, os resultados deste trabalho demonstram um novo caminho para a identificação de inibidores desta classe de alvos promissores, mas pouco explorada, além de apresentar uma nova bioatividade de 2-APB.
- Imprenta:
- Data da defesa: 23.05.2025
- Status:
- Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
- Versão do Documento:
- Versão publicada (Published version)
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-
ABNT
FERNANDES, Arthur Zanetti Nunes e GUEIROS FILHO, Frederico José. Triagem fenotípica de inibidores de sintetases de (p)ppGpp da família SAS (Small Alarmone Synthetase) em Bacillus subtilis. 2025. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2025. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-24022026-152341/. Acesso em: 08 abr. 2026. -
APA
Fernandes, A. Z. N., & Gueiros Filho, F. J. (2025). Triagem fenotípica de inibidores de sintetases de (p)ppGpp da família SAS (Small Alarmone Synthetase) em Bacillus subtilis (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-24022026-152341/ -
NLM
Fernandes AZN, Gueiros Filho FJ. Triagem fenotípica de inibidores de sintetases de (p)ppGpp da família SAS (Small Alarmone Synthetase) em Bacillus subtilis [Internet]. 2025 ;[citado 2026 abr. 08 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-24022026-152341/ -
Vancouver
Fernandes AZN, Gueiros Filho FJ. Triagem fenotípica de inibidores de sintetases de (p)ppGpp da família SAS (Small Alarmone Synthetase) em Bacillus subtilis [Internet]. 2025 ;[citado 2026 abr. 08 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-24022026-152341/
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