Uma visão integrativa da história seletiva do HLA e dos efeitos da seleção balanceadora em diferentes níveis de organização biológica (2025)
- Authors:
- Autor USP: MARÓSTICA, ANDRÉ SILVA - IB
- Unidade: IB
- Sigla do Departamento: BIO
- DOI: 10.11606/D.41.2025.tde-23022026-184021
- Subjects: SELEÇÃO NATURAL; EVOLUÇÃO HUMANA; ANTÍGENOS HLA; DIVERSIDADE GENÉTICA; RECOMBINAÇÃO GENÉTICA; GENEALOGIA
- Keywords: Grafos de Recombinação Ancestral (ARG)
- Language: Português
- Abstract: Os loci do Antígeno Leucocitário Humano (HLA, do inglês Human Leukocyte Antigen) desempenham papéis cruciais em nossos sistemas imunes inato e adaptativo, mediando a resposta imune por meio da apresentação de peptídeos. O HLA e a região mais ampla em que está inserido, o Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC, do inglês Major Histocompatibility Complex), têm atraído atenção há décadas devido à sua singularidade. Entre essas características estão uma densidade gênica excepcionalmente alta, alguns dos sinais mais fortes de diversidade genética no genoma humano (e.g., diversidade nucleotídica, heterozigosidade e diversidade alélica) e padrões complexos de Desequilíbrio de Ligação (LD, do inglês Linkage Disequilibrium). Essas idiossincrasias são conhecidas por estarem relacionadas à história seletiva do HLA, para a qual a comunidade científica já reuniu diversas evidências, como a presença de Polimorfismos Transespécies (TSP, do inglês Trans-Species Polymorphisms), a alta diversidade genética, valores de Tajimas D maiores que um, elevados níveis de identidade por descendência (IBD) no nível de SNPs e uma alta contagem de alelos singletons. Enquanto alguns desses resultados indicam o efeito da seleção balanceadora de longo prazo, outros sugerem a influência de um regime seletivo direcional mais recente.As dificuldades em reconciliar esses resultados e em reconstruir a evolução do HLA em múltiplos níveis de organização biológica (i.e., SNPs, alelos e haplótipos multilocus) derivam dos desafios bioinformáticos associados ao sequenciamento, alinhamento, determinação de fase dos dados de HLA e à identificação dos possíveis alvos da seleção. Para superar essas limitações, combinamos dados de alta qualidade nos níveis de SNPs, alelos e haplótipos do HLA a fim de compreender como a história evolutiva desses diferentes níveis de organização biológica se entrelaça e responder à questão central: o que é selecionado no HLA? Para isso, utilizamos um conjunto de dados resultante do reprocessamento de bancos públicos com um pipeline específico para HLA, assegurando chamadas de variantes mais precisas. Em seguida, integramos análises de dados e simulações evolutivas para investigar nossa questão. Empregamos duas estratégias para estudar a diversidade do HLA e o grau de parentesco dentro e entre alelos e haplótipos: (I) comparações pareadas de sequências de DNA para estimar a diversidade nucleotídica (pi), e (II) amostragem de Grafos de Recombinação Ancestral (ARG, do inglês Ancestral Recombination Graph) para calcular o Tempo até o Ancestral Comum Mais Recente (TMRCA, do inglês Time to Most Recent Common Ancestor) entre amostras. A análise dos tempos de coalescência entre linhagens, i.e., cópias gênicas ou cromossomos que não compartilham um alelo ou haplótipo de HLA, revelou relações genealógicas mais profundas, consistentes com os resultados de TSP.Em contraste, observamos que a diversidade e os tempos de coalescência dentro de linhagens, i.e., entre cópias gênicas que compartilham um mesmo alelo ou entre cromossomos que carregam o mesmo haplótipo, foram marcadamente mais rasos do que entre linhagens. Além disso, os alelos de HLA parecem ser relativamente mais jovens do que seria esperado sob neutralidade, e os Haplótipos Estendidos Conservados (CEHs, do inglês Conserved Extended Haplotypes), que são haplótipos multilocus longos em identidade por descendência (IBD) e que segregam em altas frequências nas populações humanas, também coalescem mais recentemente do que haplótipos não-CEH. Embora resultados semelhantes já tenham sido relatados na literatura, este estudo é o primeiro a demonstrar esse padrão em um conjunto de dados maior, generalizando-o para múltiplos loci de HLA, sem a necessidade de informações de pedigree, e por meio de estimativas explícitas de pi e TMRCA. Ao modelar um cenário simples de vantagem heterozigótica simétrica e comparar sua distribuição de TMRCA com a expectativa neutra, demonstramos que a seleção balanceadora pode gerar linhagens mais jovens do que aquelas previstas sob neutralidade. Em conjunto, nossos resultados de simulações e análises empíricas reconciliam observações em diferentes níveis de organização biológica, mostrando que a seleção balanceadora, por si só, é suficiente para explicar os padrões de diversidade observados no HLA nos níveis de SNPs e de alelos.
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- Data da defesa: 04.12.2025
- Este periódico é de acesso aberto
- Este artigo NÃO é de acesso aberto
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ABNT
MARÓSTICA, André Silva. Uma visão integrativa da história seletiva do HLA e dos efeitos da seleção balanceadora em diferentes níveis de organização biológica. 2025. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2025. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-23022026-184021/. Acesso em: 24 fev. 2026. -
APA
Maróstica, A. S. (2025). Uma visão integrativa da história seletiva do HLA e dos efeitos da seleção balanceadora em diferentes níveis de organização biológica (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-23022026-184021/ -
NLM
Maróstica AS. Uma visão integrativa da história seletiva do HLA e dos efeitos da seleção balanceadora em diferentes níveis de organização biológica [Internet]. 2025 ;[citado 2026 fev. 24 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-23022026-184021/ -
Vancouver
Maróstica AS. Uma visão integrativa da história seletiva do HLA e dos efeitos da seleção balanceadora em diferentes níveis de organização biológica [Internet]. 2025 ;[citado 2026 fev. 24 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-23022026-184021/
Informações sobre o DOI: 10.11606/D.41.2025.tde-23022026-184021 (Fonte: oaDOI API)
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