Computational study of the antibody-antigen properties to develop binders for viral proteins (2025)
- Authors:
- Autor USP: GRANDGUILLAUME, ILYAS PHILIPPE ABDELKADER JACQUES - Interunidades em Bioinformática
- Unidade: Interunidades em Bioinformática
- DOI: 10.11606/T.95.2025.tde-08012026-085350
- Subjects: MODELAGEM MOLECULAR; ANTICORPOS; BANCO DE DADOS RELACIONAIS; APRENDIZADO COMPUTACIONAL; ZIKA VÍRUS
- Keywords: Ancoragem molecular; Antibody-antigen interactions; Aprendizado de máquina; Bancos de dados estruturais; Dependência de pH; Função de pontuação; Glicosilação; Glycosylation; Interações anticorpo-antígeno; Machine learning; Molecular docking; Nanobodies; Nanocorpos; NS1 protein; pH-dependence; Proteína NS1; Scoring function; Structural databases; Vírus Zika; Zika virus
- Agências de fomento:
- Language: Inglês
- Abstract: A compreensão e predição das interações anticorpo-antígeno representam um desafio importante para o desenvolvimento de terapias e vacinas. Entretanto, as abordagens atuais frequentemente negligenciam características estruturais e físico-químicas críticas que governam essas interações em um contexto fisiológico. Esta tese aborda essa problemática através de três eixos complementares. O primeiro eixo diz respeito à criação do ANABAG, um banco de dados enriquecido de complexos anticorpo-antígeno oferecendo um novo nível de anotação na área. Diferentemente dos recursos existentes, o ANABAG integra sistematicamente características biologicamente relevantes incluindo a detecção de glicosilações e as propriedades eletrostáticas dependentes do pH. Uma estratégia inovadora de curadoria combinando critérios sequenciais e estruturais preserva complexos com sequências altamente similares apresentando modos de ligação distintos. A análise revela que uma proporção significativa das estruturas foi resolvida em condições de pH não fisiológicas, com impactos substanciais nas propriedades eletrostáticas das interfaces. O estudo da diversidade dos complexos identifica anticorpos poliespecíficos capazes de reconhecer antígenos muito distintos mantendo uma composição de parátopo notavelmente similar, e epítopos convergentes, apresentando propriedades similares e sendo alvos de parátopos distintos.No segundo eixo, desenvolvemos o ARID-sf, uma função de pontuação baseada em aprendizado de máquina especificamente projetada para classificar conformações (“poses”) resultantes do acoplamento molecular (“docking”) entre anticorpos e antígenos. O ARID-sf integra descritores multi-escala, combinando informações evolutivas, energias potenciais decompostas, mapas de contatos de resíduos de aminoácidos e representações geométricas em grade de “voxels” (píxeis volumétricos). As avaliações mostram que o ARID-sf supera funções baseadas em física para identificar conformações quase-nativas, com melhorias particularmente marcantes em grandes conjuntos de complexos produzidos por outros grupos de pesquisa. A análise de generalização revela desempenho consistente independentemente da identidade de sequência com os dados de treinamento, sugerindo que o modelo captura princípios físico-químicos generalizáveis. Os estudos de contribuição mostram que essa melhoria provém da capacidade de contextualizar as interações energéticas locais ao invés de tratá-las como penalidades absolutas.Finalmente, os testes realizados em outro conjunto de dados demonstram as limitações das funções de pontuação quando as estruturas iniciais do antígeno e anticorpo apresentam desvios estruturais importantes em relação às formas complexadas. O terceiro eixo aplica essas ferramentas a proteínas NS1 dos flavivírus. Simulações de dinâmica molecular comparando as cepas ugandense e brasileira do vírus Zika revelam que as especificidades dinâmicas entre cepas persistem independentemente da glicosilação. Um protocolo integrativo combinando “docking”, ARID-sf, refinamento estrutural e cálculos de energia livre foi aplicado para reproduzir dados experimentais de ligação de nanocorpos. Os resultados demonstram uma capacidade notável de prever a especificidade de cepa, com todas as pontuações distinguindo corretamente os pares ZIKV-nanocorpo dos pares Dengue-nanocorpo.Entretanto, a classificação de afinidade relativa entre nanocorpos permanece parcialmente discordante com as observações experimentais, destacando a importância de integrar explicitamente as glicosilações e a flexibilidade conformacional nos protocolos preditivos. Esta tese estabelece novos recursos e métodos para a modelagem das interações anticorpo-antígeno enquanto revela características biológicas importantes e as limitações atuais que requerem desenvolvimentos futuros
- Imprenta:
- Data da defesa: 08.12.2025
- Este periódico é de acesso aberto
- Este artigo NÃO é de acesso aberto
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ABNT
GRANDGUILLAUME, Ilyas Philippe Abdelkader Jacques. Computational study of the antibody-antigen properties to develop binders for viral proteins. 2025. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2025. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/95/95131/tde-08012026-085350/. Acesso em: 27 jan. 2026. -
APA
Grandguillaume, I. P. A. J. (2025). Computational study of the antibody-antigen properties to develop binders for viral proteins (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/95/95131/tde-08012026-085350/ -
NLM
Grandguillaume IPAJ. Computational study of the antibody-antigen properties to develop binders for viral proteins [Internet]. 2025 ;[citado 2026 jan. 27 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/95/95131/tde-08012026-085350/ -
Vancouver
Grandguillaume IPAJ. Computational study of the antibody-antigen properties to develop binders for viral proteins [Internet]. 2025 ;[citado 2026 jan. 27 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/95/95131/tde-08012026-085350/
Informações sobre o DOI: 10.11606/T.95.2025.tde-08012026-085350 (Fonte: oaDOI API)
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