Strategies of development, assessment and application of in silico models for toxicity assessment of chemical structures of toxicological interest (2024)
- Authors:
- Autor USP: SANTOS, CARLOS EDUARDO MATOS DOS - FCFRP
- Unidade: FCFRP
- Sigla do Departamento: 601
- DOI: 10.11606/T.60.2024.tde-22052025-095604
- Subjects: MUTAGÊNESE; TOXICOLOGIA; ESTRUTURA ELETRÔNICA
- Keywords: in silico models; Adverse outcome pathways; Impurezas não-genotóxicas; Impurity qualification; Modelos in silico; Mutagenicidade; Mutagenicity; N-nitrosaminas; N-nitrosamines; Non-genotoxic impurities (NGIs); Qualificação de impurezas; Read-across; Vias de desfecho adverso
- Agências de fomento:
- Language: Inglês
- Abstract: Os modelos in silico têm ganhado bastante destaque na temática de métodos alternativos e Novas Abordagens Metodológicas (NAMs) em Toxicologia. Este trabalho propõe novas estratégias de desenvolvimento, avaliação e aplicação de modelos in silico na avaliação do potencial de toxicidade de estruturas químicas de interesse toxicológico, considerando alguns dos relevantes desafios atuais do contexto regulatório de impurezas farmacêuticas das classes N-nitrosaminas, Impurezas Mutagênicas (IMs), e Impurezas Não-Genotóxicas (NGIs). Para alcançar os objetivos foram considerados desafios relacionados à escassez, baixa qualidade ou transparência de dados; falta de adequação à finalidade aos problemas científicos; problemas relacionados à interpretabilidade, preditividade e transparência; e ainda, lacunas, paradoxos e falta de precisão de critérios regulatórios que poderiam dificultar a aplicação de modelos in silico. Os resultados apresentados apontam novas estratégias para os problemas científicos e regulatórios, envolvendo modelos in silico na tomada de decisões e definição de limites para substâncias de toxicidade desconhecida. Assim, é possível concluir que a estratégia de avaliação proposta para N-nitrosaminas denominada DARAN (Defined Approach for Risk Assessment of New Nitrosamines) pode ser uma abordagem rápida e viável para definição de limites aceitáveis para novas N-nitrosaminas sem dados de carcinogenicidade in vivo. A avaliação do composto 1-metil-4-nitrosopiperazina exemplifica a adequação à finalidade da DARAN, propondo um limite aceitável fundamentado em hipótesescom interpretabilidade, preditividade e transparência. Os resultados sugerem ainda que a metodologia de CPCA da Agência Europeia de Medicamentos parece ser excessivamente protetiva para uma parte significativa das Nnitrosaminas conhecidas. No entanto, também se apontam potenciais limitações nas quais a CPCA pode subestimar o risco para aproximadamente 18% das N-nitrosaminas conhecidas. No contexto de avaliação de IMs, a pesquisa inclui um estudo de caso sobre a pregabalina lactam (prega-L), segundo as diretrizes do ICH M7, ilustrando que na falta de dados experimentais de mutagenicidade in vitro, a avaliação toxicológica in silico baseada em critérios regulatórios objetivos pode resolver lacunas e divergências relacionadas a esses compostos. Para o contexto das NGIs, foi proposto o framework ELPQ (Exposure-Led Process for Qualification), que representa um avanço significativo em relação às antigas inconsistências e paradoxos nas diretrizes do ICH Q3A/B. Esta abordagem integra uma matriz de exposição detalhada e incorpora princípios modernos de Avaliação de Risco de Última Geração (NGRA), tornando o processo de qualificação mais sistemático. Por fim, conclui-se com reflexões sobre a integração de modelos in silico com outras metodologias emergentes na toxicologia, para as quais as ferramentas computacionais podem ter papel central para estabelecimento de conexões entre dados toxicológicos, construindo novas linhas de evidência e fortalecendo a interpretabilidade e aceitação regulatória das abordagens integradas.
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- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2024
- Data da defesa: 11.10.2024
- Este periódico é de acesso aberto
- Este artigo NÃO é de acesso aberto
-
ABNT
SANTOS, Carlos Eduardo Matos dos. Strategies of development, assessment and application of in silico models for toxicity assessment of chemical structures of toxicological interest. 2024. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2024. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-22052025-095604/. Acesso em: 09 fev. 2026. -
APA
Santos, C. E. M. dos. (2024). Strategies of development, assessment and application of in silico models for toxicity assessment of chemical structures of toxicological interest (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-22052025-095604/ -
NLM
Santos CEM dos. Strategies of development, assessment and application of in silico models for toxicity assessment of chemical structures of toxicological interest [Internet]. 2024 ;[citado 2026 fev. 09 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-22052025-095604/ -
Vancouver
Santos CEM dos. Strategies of development, assessment and application of in silico models for toxicity assessment of chemical structures of toxicological interest [Internet]. 2024 ;[citado 2026 fev. 09 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-22052025-095604/ - Priorização de fármacos em água destinada ao consumo humano baseada em avaliação da toxicidade e do comportamento ambiental por meio de modelos computacionais (in silico) para fins de gestão ambiental
- Comment on [Carta]: “Excipients in neonatal medicinal products: never prescribed, commonly administered”
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Informações sobre o DOI: 10.11606/T.60.2024.tde-22052025-095604 (Fonte: oaDOI API)
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