Planejamento, síntese e avaliação da relação estrutura-atividade de inibidores covalentes de cisteína proteases (2025)
- Authors:
- Autor USP: SILVA, LUIZ FERNANDO BARBOSA DA - IQSC
- Unidade: IQSC
- DOI: 10.11606/D.75.2025.tde-18092025-125845
- Assunto: INIBIDORES QUÍMICOS
- Keywords: catepsina L; cathepsin L; cisteína proteases; covalent inhibitors; cruzain; cruzaína; cysteine proteases; dipeptidil nitrilas; dipeptidyl nitriles; inibidores covalentes
- Language: Português
- Abstract: As cisteína proteases (CPs) desempenham papéis centrais em diversos organismos, modulando processos fisiológicos e patológicos fundamentais. Entre essas enzimas, a cruzaína (Cz) e a catepsina L de humanos (hCatL) destacam-se como alvos altamente relevantes para a descoberta e o desenvolvimento de fármacos. Neste estudo, foi realizada a síntese e caracterização de uma série de inibidores baseados no esqueleto dipeptidil nitrila, com modificações estruturais sistemáticas nas subunidades P1, P2 e P3, visando a amplificação da afinidade e seletividade frente a Cz e hCatL. Dentre os compostos avaliados, o Neq1276, um análogo inédito contendo um grupo indólico na posição P2, destacou-se como o inibidor para o qual a hCatL tem maior afinidade com pKi de 9,9, mantendo afinidade relevante frente à Cz (pKi = 7,4). O Neq1277, por sua vez, apresentou um incremento expressivo de afinidade para Cz (ΔpKi = +1,0), com manutenção do perfil seletivo em relação à hCatL. As análises termodinâmicas, conduzidas por calorimetria de titulação isotérmica, revelaram um fenômeno inédito e altamente relevante: três inibidores, Neq1153, Neq1260 e Neq1265, apresentaram contribuições aditivas e sinérgicas de entalpia e entropia, resultando em interações bimoleculares altamente espontâneas. Esse comportamento, em contraste com a típica compensação entropiaentalpia (EEC) amplamente relatada na literatura, representa um avanço conceitual significativo no entendimento e no controle das forçastermodinâmicas envolvidas na interação proteínaligante. A presença dessa aditividade sinérgica oferece um novo paradigma para o planejamento de inibidores, ao permitir ganhos simultâneos de H e S, algo tradicionalmente considerado desafiador. A seletividade observada entre os alvos, exemplificada pelo Neq1277 (preferencial para Cz) e pelos compostos Neq1268 e Neq1276 (preferenciais para hCatL), reforça o papel determinante das modificações em P2, em especial o grupo indol, na modulação do reconhecimento molecular. Finalmente, uma análise retrospectiva de inibidores de Cz depositados em bases públicas demonstrou que o Neq1276 constitui uma nova entidade química (NCE) sem precedentes, consolidando-se como um candidato promissor à otimização estrutural
- Imprenta:
- Publisher place: São Carlos
- Date published: 2025
- Data da defesa: 17.07.2025
- Status:
- Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
- Versão do Documento:
- Versão publicada (Published version)
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ABNT
SILVA, Luiz Fernando Barbosa da. Planejamento, síntese e avaliação da relação estrutura-atividade de inibidores covalentes de cisteína proteases. 2025. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, São Carlos, 2025. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-18092025-125845/. Acesso em: 01 abr. 2026. -
APA
Silva, L. F. B. da. (2025). Planejamento, síntese e avaliação da relação estrutura-atividade de inibidores covalentes de cisteína proteases (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, São Carlos. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-18092025-125845/ -
NLM
Silva LFB da. Planejamento, síntese e avaliação da relação estrutura-atividade de inibidores covalentes de cisteína proteases [Internet]. 2025 ;[citado 2026 abr. 01 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-18092025-125845/ -
Vancouver
Silva LFB da. Planejamento, síntese e avaliação da relação estrutura-atividade de inibidores covalentes de cisteína proteases [Internet]. 2025 ;[citado 2026 abr. 01 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-18092025-125845/
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