Caracterização clínica e genética em pacientes com Doença Adrenocortical Macronodular Bilateral (BMAD) (2025)
- Authors:
- Autor USP: CHARCHAR, HELAINE LAIZ SILVA - FM
- Unidade: FM
- DOI: 10.11606/T.5.2025.tde-13082025-124033
- Subjects: FAMÍLIA; HIPERPLASIAS
- Keywords: Adrenal Gland Diseases; ARMC5; Doenças das glândulas suprarrenais; Family; Hyperplasia; Pathogenic variants; Variantes patogênicas
- Language: Português
- Abstract: Introdução: A doença adrenocortical macronodular bilateral (BMAD), antes denominada hiperplasia macronodular primária, é caracterizada pela presença de macronódulos adrenocorticais benignos e concentrações variáveis de secreção de cortisol. O ARMC5 é o gene mais prevalente causador da doença, encontrado em cerca de 80% dos casos com apresentação familial. Objetivos: Avaliar a presença de variantes patogênicas (VPs) germinativas e somáticas no ARMC5 em BMAD; correlacionar o genótipo com fenótipo em BMAD; definir o padrão de herança genético da BMAD familial; avaliar a associação de meningiomas com BMAD; revisar e identificar as características histológicas de pacientes com BMAD. Métodos: 50 casos índices consecutivos e não relacionados de BMAD foram inicialmente incluídos. Todos os pacientes foram analisados por sequenciamento de Sanger para a presença de VPs no ARMC5. Dados clínicos, radiológicos e hormonais foram coletados retrospectivamente. Resultados: 27 (54%) pacientes eram portadores VPs no ARMC5. A maioria das VPs era frameshift (35%) e estavam localizadas nos éxon 1 e 3 (31% e 39%, respectivamente). O sequenciamento de DNA de 35 nódulos confirmou o segundo hit em 22 nódulos (7 [20%] com perda de heterozigose (LOH) e 15 [43%] VPs). Dos 27 pacientes com VPs, 17 (63%) pacientes foram classificados como casos índices de BMAD familial e 10 (37%) como aparentemente esporádicos até o momento. A maioria da amostra era do sexo feminino (86%) e a média de idade quando dodiagnóstico foi de 52 anos (± 10,3). Meningiomas foram encontrados em 8 (19%) casos índices. Pacientes com VPs no ARMC5 apresentaram aumento significativo do cortisol livre em urina de 24h (CLU-24h) (p=0,005) e do cortisol salivar à meia-noite (p=0,042), menor supressão do cortisol plasmático após o teste de supressão com dexametasona-1mg (TSD-1mg) (p=0,005), menores concentrações de ACTH (p=0,041) e de razão SDHEA (p=0,007) e maior número de nódulos, com 91% dos pacientes com VPs no ARMC5 apresentando ³ 5 nódulos, p=0,0001. Na correlação genótipo-fenótipo, as VPs graves (frameshift, stop gain e que alteraram os locais de splice) tiveram peso das adrenais maior do que aqueles com VPs missense (p=0,010). Identificamos 17 famílias com BMAD familial, com uma relação 1,5 mulheres: 1 homem. Nódulos adrenais bilaterais foi a apresentação inicial comum a todos os grupos, excetos os casos familiares que tiveram apresentação assincrônica (60% bilateral, 13,3% unilateral e 26,7% possuíam adrenais normais, p=0,004). A maioria dos casos índices tinham síndrome de Cushing evidente, já seus familiares tinham secreção autônoma de cortisol (MACS) (p<0,0001). Os casos índices de BMAD familial apresentaram maior cortisol plasmático após TSD-1mg (p<0,0001), CLU-24h (p=0,0003), cortisol salivar à meia-noite (p=0,0006) e tamanho das adrenais (p<0,0001), e menor concentração de ACTH plasmático (p=0,0046) em comparação aos seus familiares. Conclusões: A prevalência de paciente casosíndices com VPs no ARMC5 foi de 54%. Pacientes com VPs no ARMC5 possuem um fenótipo mais grave que os do tipo selvagem. A presença de múltiplos meningiomas intracranianos não apresentou diferença estatística entre os pacientes com VPs no ARMC5 e aqueles do tipo selvagem, por isso a investigação para meningiomas deve ser realizada em todos os pacientes com BMAD. A análise dos heredogramas de famílias com BMAD demonstrou um padrão de herança autossômico dominante com penetrância incompleta. Os padrões histológicos trabecular e pseudoglandular puderam identificar com alta precisão os pacientes com VPs no ARMC5. Com base na nossa experiência nos últimos 10 anos, fornecemos um fluxograma para a investigação de BMAD familial. Deve ser oferecida triagem genética para todos os parentes de primeiro grau, independente da idade, de casos índices de BMAD portadores de uma VP no ARMC5. Todos os familiares deveriam ser avaliados quanto a presença se sinais físicos de SC, submetidos a um TSD-1mg e exames de imagem de adrenal e crânio ao diagnóstico de uma VP no ARMC5. Em caso de um TSD-1mg acima de 1,8 mcg/dL, avaliação de outros testes para avaliação de uma SC. Devido à apresentação assincrônica de nódulos adrenais em familiares de casos índices BMAD familial, mesmo em caso de uma imagem adrenal normal inicial, uma nova imagem deve ser repetida posteriormente
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- Data da defesa: 23.01.2025
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ABNT
CHARCHAR, Helaine Laiz Silva. Caracterização clínica e genética em pacientes com Doença Adrenocortical Macronodular Bilateral (BMAD). 2025. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2025. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-13082025-124033/. Acesso em: 10 jan. 2026. -
APA
Charchar, H. L. S. (2025). Caracterização clínica e genética em pacientes com Doença Adrenocortical Macronodular Bilateral (BMAD) (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-13082025-124033/ -
NLM
Charchar HLS. Caracterização clínica e genética em pacientes com Doença Adrenocortical Macronodular Bilateral (BMAD) [Internet]. 2025 ;[citado 2026 jan. 10 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-13082025-124033/ -
Vancouver
Charchar HLS. Caracterização clínica e genética em pacientes com Doença Adrenocortical Macronodular Bilateral (BMAD) [Internet]. 2025 ;[citado 2026 jan. 10 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-13082025-124033/
Informações sobre o DOI: 10.11606/T.5.2025.tde-13082025-124033 (Fonte: oaDOI API)
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