Avaliação de risco do praguicida quiral protioconazol em modelos humanos: correlação in vitro-in vivo, predição de interação medicamentosa e estudos de cito- e genotoxicidade (2024)
- Authors:
- Autor USP: PEROVANI, ICARO SALGADO - FFCLRP
- Unidade: FFCLRP
- Sigla do Departamento: 593
- DOI: 10.11606/T.59.2024.tde-13112024-114836
- Subjects: PESTICIDAS; AVALIAÇÃO DE RISCO; FUNGICIDAS; METABOLISMO; FÍGADO; HEPATOPATIAS
- Keywords: In Vitro metabolism and inhibition; Cito- e genotoxicidade em células HepG2; Cyto- and genotoxicity in HepG2 cells; Enantioselective; Enantiosseletivo; Human liver microsomes; Metabolismo e inibição in vitro; Microssomas hepáticos de humanos; PBPK; Prothioconazole; Protioconazol
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: A crescente demanda humana por alimentos gera pressão para o aumento do uso de praguicidas em todo o mundo. O protioconazol (PTC), um pro-fungicida quiral, é bioativado pela oxidação metabólica do PTC para destio-protioconazol (D-PTC). Nesse trabalho, o metabolismo in vitro de fase I do PTC para D-PTC em microssomas hepáticos humanos, o efeito da inibição in vitro do PTC e D-PTC sobre as principais isoformas do citocromo P450 (CYP450) e a cito- e genotoxicidade in vitro do PTC e D-PTC em células HepG2 foram estudadas. Os parâmetros cinético enzimáticos para a formação do (+)-D-PTC (KM = 1,2 µmol L-1 , Vmax = 1,7 pmol min-1 mg-1 ), (-)-D-PTC (KM = 7 µmol L-1 , Vmax = 5,1 pmol min-1 mg-1 ), e ambos os enantiômeros do D-PTC (KM = 9 µmol L-1 , Vmax = 7 pmol min-1 mg-1 ) a partir do rac-PTC sugeriram um comportamento enantiosseletivo. Os resultados dos estudos de inibição dosedependente do rac-PTC indicaram que esse praguicida é um inibidor dosedependente in vitro forte da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A, além disso o rac-PTC também apresentou caráter tempo-dependente de inibição sobre CYP2C9 e CYP3A. Por outro lado, o rac-D-PTC exibiu inibição dose-dependente in vitro forte da CYP1A2, CYP2C9, CYP3A e moderada da CYP2D6 e não foi observado caráter tempo-dependente na inibição. Os valores das constantes de inibição (Ki) determinados variaram entre 0,08 a 5,88 µmol L-1 para rac-PTC e rac-D-PTC, sendo a maioria das isoformasinibidas de maneira competitiva. Apenas a inibição de rac-PTC sobre CYP2C9 apresentou um mecanismo de inibição misto. A avaliação da predição da inibição in vivo usando um modelo estático básico para inibição reversível do rac-PTC sobre CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A sugeriu potencial interação praguicida-fármaco, particularmente em relação a CYP2C9. Dessa forma, uma avaliação mais detalhada e mecanística da inibição foi realizada empregando a farmacocinética baseada em fisiologia (PBPK). Dez ensaios virtuais foram conduzidos administrando doses diárias de rac-PTC em múltiplos da ingestão diária aceitável (ADI, 0,05 mg kg-1 ). As simulações revelaram que a exposição oral ao rac-PTC no nível de ADI não inibe a CYP2C19, CYP3A e CYP2C9. Para CYP2C9, populações compostas pelo genótipo metabolizadores pobres, intermediários e normais, além de um mix desses indivíduos também foram consideradas nessa avaliação. Por fim, os estudos de cito- e genotoxicidade revelaram efeitos genotóxicos e citotóxicos para rac-PTC e rac-DPTC, alinhando-se com dados da literatura sobre a toxicidade dessas substâncias em células HepG2
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2024
- Data da defesa: 30.09.2024
- Este periódico é de acesso aberto
- Este artigo é de acesso aberto
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- Cor do Acesso Aberto: gold
- Licença: cc-by-nc-sa
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ABNT
PEROVANI, Icaro Salgado. Avaliação de risco do praguicida quiral protioconazol em modelos humanos: correlação in vitro-in vivo, predição de interação medicamentosa e estudos de cito- e genotoxicidade. 2024. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2024. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59138/tde-13112024-114836/. Acesso em: 28 dez. 2025. -
APA
Perovani, I. S. (2024). Avaliação de risco do praguicida quiral protioconazol em modelos humanos: correlação in vitro-in vivo, predição de interação medicamentosa e estudos de cito- e genotoxicidade (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59138/tde-13112024-114836/ -
NLM
Perovani IS. Avaliação de risco do praguicida quiral protioconazol em modelos humanos: correlação in vitro-in vivo, predição de interação medicamentosa e estudos de cito- e genotoxicidade [Internet]. 2024 ;[citado 2025 dez. 28 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59138/tde-13112024-114836/ -
Vancouver
Perovani IS. Avaliação de risco do praguicida quiral protioconazol em modelos humanos: correlação in vitro-in vivo, predição de interação medicamentosa e estudos de cito- e genotoxicidade [Internet]. 2024 ;[citado 2025 dez. 28 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59138/tde-13112024-114836/ - Análise enantiosseletiva do herbicida etofumesato e correlação in vitro - in vivo após metabolismo por microssomas hepáticos de humanos
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Informações sobre o DOI: 10.11606/T.59.2024.tde-13112024-114836 (Fonte: oaDOI API)
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