Análise da seletividade de inibidores dipeptidil nitrilas: validando a especificidade por cisteíno proteases (2025)
- Authors:
- Autor USP: ROZO, EDWIN LEONEL BONILLA - IQSC
- Unidade: IQSC
- DOI: 10.11606/D.75.2025.tde-07072025-110805
- Assunto: QUÍMICA ORGÂNICA
- Keywords: target fishing; cisteíno catepsinas; cysteine cathepsins; di-peptidil nitrilas e derivados; dipeptidyl nitriles and dev; metalloproteases; metaloproteases; selectivity; seletividade; target fishing
- Language: Português
- Abstract: O grupo de pesquisa já planejou, sintetizou e validou mais de 800 compostos direcionados a enzimas como catepsinas L (CTSL), K, S, e B de humanos. Com base nesse acervo, selecionamos sete compostos que ainda não haviam sido avaliados em estudos de perfil de seletividade para identificar possíveis novos alvos macromoleculares e identificar o seu perfil bioativo. A seleção dos compostos foi realizada por meio de mineração de dados, utilizando um banco de dados interno. Foram selecionadas moléculas que não possuíam dados de ensaios bioquímicos prévios e a presença de características estruturais específicas. Para elucidar o perfil de seletividade, foram conduzidos estudos de target fishing utilizando compostos com valores de pKi para a CTSL previamente determinados em nosso grupo. Posteriormente, realizaram-se análises mais detalhadas, incluindo docking molecular, simulações de dinâmica molecular e ensaios enzimáticos. Os resultados indicaram que os compostos apresentam seletividade significativa para cisteíno proteases em comparação a outras classes de proteases, como as metaloproteases (MMPs) e as liases. Observou-se que o grupo reativo é determinante para essa seletividade, sendo que a distância entre o carbono eletrofílico do ligante e o enxofre da cisteína se mostrou crucial para a inibição efetiva das catepsinas. Ademais, foi verificado que a distribuição dos substituintes nos compostos estudados está diretamente relacionada ao posicionamento nos subsítios presentes nosítio ativo das proteases, influenciando de forma significativa o perfil de inibição e seletividade. Nenhum dos derivados de dipeptidil nitrila apresentou atividade in vitro frente aos alvos macromoleculares selecionados no target fishing, o que confirmou o resultado do docking molecular, que indicava um posicionamento inadequado das moléculas no sítio ativo das enzimas. Finalmente, dois compostos (1031 e 1025) foram analisados por dinâmica molecular para diferenciar a potência frente a catepsina L, demonstrando que houve relação entre potência in vitro e conformação in silico. Assim, este método computacional multinível demonstrou uma adequada filtragem dos compostos frente aos possíveis alvos macromoleculares, demonstrando a seletividade para as cisteíno catepsinas
- Imprenta:
- Publisher place: São Carlos
- Date published: 2025
- Data da defesa: 25.04.2025
- Status:
- Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
- Versão do Documento:
- Versão publicada (Published version)
- Acessar versão aberta:
-
ABNT
ROZO, Edwin Leonel Bonilla. Análise da seletividade de inibidores dipeptidil nitrilas: validando a especificidade por cisteíno proteases. 2025. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, São Carlos, 2025. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-07072025-110805/. Acesso em: 07 maio 2026. -
APA
Rozo, E. L. B. (2025). Análise da seletividade de inibidores dipeptidil nitrilas: validando a especificidade por cisteíno proteases (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, São Carlos. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-07072025-110805/ -
NLM
Rozo ELB. Análise da seletividade de inibidores dipeptidil nitrilas: validando a especificidade por cisteíno proteases [Internet]. 2025 ;[citado 2026 maio 07 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-07072025-110805/ -
Vancouver
Rozo ELB. Análise da seletividade de inibidores dipeptidil nitrilas: validando a especificidade por cisteíno proteases [Internet]. 2025 ;[citado 2026 maio 07 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-07072025-110805/ - Insights from computational studies about structural determinants of steroidal inhibitors in 5-alpha-reductase type II
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