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Tese

Busca de inibidores potentes e seletivos da diidroorotato desidrogenase de Mycobacterium tuberculosis (MtDHODH) (2024)

  • Authors:
  • Autor USP: TEIXEIRA, OLÍVIA - FCFRP
  • Unidade: FCFRP
  • Sigla do Departamento: 601
  • DOI: 10.11606/D.60.2024.tde-05122024-165818
  • Subjects: TUBERCULOSE; MYCOBACTERIUM; INIBIDORES DE ENZIMAS
  • Keywords: Caracterização enzimática; Dihydroorotate dehydrogenase; Diidroorotato desidrogenase; Enzyme characterization; Tuberculose; Tuberculosis
  • Agências de fomento:
  • Language: Português
  • Abstract: A tuberculose (TB) é uma das principais causas de morte em todo o mundo. Representa uma séria ameaça à saúde pública e é caracterizada por alta transmissibilidade, prevalência em regiões subdesenvolvidas e altas taxas de coinfecção com HIV. Além disso, os graves efeitos colaterais característicos dos tratamentos disponíveis levam à baixa adesão dos pacientes e contribui para o surgimento e disseminação de cepas multirresistentes de Mycobacterium tuberculosis, o agente causador da TB. Estes fatores juntos representam desafios para o controle da erradicação da TB. A busca por um novo tratamento para TB é então necessária e urgente. A diidroorotato desidrogenase (DHODH) é uma enzima responsável pela oxidação estereoespecífica do (S)-diidroorotato (DHO) em orotato durante a quarta e única etapa redox da via biossintética de síntese de novo de pirimidinas. A enzima DHODH tem sido considerada um alvo atraente contra doenças infecciosas. Como um primeiro passo para explorá-la como um alvo de para novos fármacos contra a TB, realizamos uma caracterização cinética completa tanto da MtDHODH bacteriana quanto da enzima ortóloga humana (HsDHODH) usando ambos os substratos coenzima Q0 (Q0) e vitamina K3 (K3). MtDHODH segue um mecanismo de ping-pong de catálise e compartilha parâmetros catalíticossemelhantes com a enzima humana. Inesperadamente, o substrato Q0 foi encontrado como um inibidor da MtDHODH (Ki (Q0) = 138 ± 31 µM). Até onde sabemos, Q0 é o primeiro inibidor competitivo de diidroorotato não semelhante ao orotato para DHODHs de classe 2 já descrito. Simulações de dinâmica molecular junto com o mapeamento de solventes in silico, realizados com base em um modelo tridimensional construído por modelagem por homologia e validado por métodos de inteligência artificial implementados no Alphafold, nos permitiram avaliar a flexibilidade da proteína e relacioná-la com uma potencial modulação de sua atividade por pequenas moléculas ligantes em diferentes sítios da proteína. Também foi possível a obtenção da estrutura cristalográfica da MtDHODH na resolução de 2.5 Å, que não só fornece i informações estruturais importantes, como valida o modelo previamente gerado. Juntos, nossos resultados fornecem o ponto de partida para o desenho de uma nova geração de inibidores potentes e seletivos contra MtDHODH
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 02.02.2024
    • Acesso à fonteAcesso à fonteDOI

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    Status:
    Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
    Versão do Documento:
    Versão publicada (Published version)
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    • ABNT

      TEIXEIRA, Olivia. Busca de inibidores potentes e seletivos da diidroorotato desidrogenase de Mycobacterium tuberculosis (MtDHODH). 2024. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2024. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60136/tde-05122024-165818/. Acesso em: 10 maio 2026.

    • APA

      Teixeira, O. (2024). Busca de inibidores potentes e seletivos da diidroorotato desidrogenase de Mycobacterium tuberculosis (MtDHODH) (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60136/tde-05122024-165818/

    • NLM

      Teixeira O. Busca de inibidores potentes e seletivos da diidroorotato desidrogenase de Mycobacterium tuberculosis (MtDHODH) [Internet]. 2024 ;[citado 2026 maio 10 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60136/tde-05122024-165818/

    • Vancouver

      Teixeira O. Busca de inibidores potentes e seletivos da diidroorotato desidrogenase de Mycobacterium tuberculosis (MtDHODH) [Internet]. 2024 ;[citado 2026 maio 10 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60136/tde-05122024-165818/

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