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Tese

Relevance of kininergic signaling in rodent, cellular and computational models of Parkinson's disease (2024)

  • Authors:
  • Autor USP: BARANOVA, JULIANA - IQ
  • Unidade: IQ
  • DOI: 10.11606/T.46.2024.tde-11042025-112211
  • Subjects: DOENÇA DE PARKINSON; CININAS; BRADICININA; RECEPTORES
  • Keywords: α-Sinucleína; αSyn; Alphasynuclein; Bradicinina; Bradykinin; Doença de Parkinson; Kinin receptors; Kininergic signaling; Neuroregeneração; Neuroregeneration; Parkinson's disease; Receptores de bradicinina; Sinalização cininérgica
  • Agências de fomento:
  • Language: Inglês
  • Abstract: Devido ao prolongamento da expectativa de vida e ao envelhecimento da sociedade, a ocorrência de doenças neurodegenerativas está crescendo. O segundo transtorno neurodegenerativo mais prevalente é a doença de Parkinson (DP), uma deficiência crônica de desnervação dos circuitos dopaminérgicos que se desenvolve lentamente e causa sintomas motores e cognitivos. A doença é multifatorial e nem todos os mecanismos causais são entendidos. Apesar de todos os esforços de pesquisa, não foi encontrada nenhuma terapia que poderia atenuar ou reverter a doença ainda. Boa parte da pesquisa está se concentrando em opções diagnósticas na fase inicial da DP, redobramento ou eliminação de proteínas mal dobradas dentro do cérebro e estratégias de neurorregeneração, que são relevantes para outras doenças neurodegenerativas também. O foco desta tese foi investigar o papel da via de sinalização cininérgica previamente comprovada como neurogênica no contexto da DP. A sinalização cininérgica é uma via de sinalização acoplada a GPCR, sendo que a transdução do sinal começa a partir dos receptores na superfície da célula, o receptor de cinina 1 (B1R) ou o receptor de cinina 2 (B2R), após a ligação de seus respectivos ligantes oligopeptídicos (des-Arg9-bradicinina e Lys-des-Arg10-bradicinina para receptor B1 e bradicinina e Lys-bradicinina para receptor B2) é transmitida adiante por meio de segundo-mensageiros.As vias de sinalização B1 e B2 modulam várias kinases intracelulares (ERK1/2, CaMKII, PI3K), responsáveis pela regulação da proliferação, diferenciação, resposta ao estresse e sobrevivência das células e, portanto, são vistas como vias-alvo para desenvolver estratégias de neuroregeneração. Para investigar as alterações e explorar as funções úteis da sinalização cininérgica em DP, foram usados o modelo de rato Sprague Dawley in vivo, células de neuroblastoma e microglia humanas in vitro e à rede protéica baseada no pacote de dados transcriptômicos da substância negra de pacientes afetados pela DP como modelo in silico. A via de sinalização em questão foi estimulada de várias formas: diretamente no caso de experimentos in vitro; e indiretamente no modelo in vivo, inibindo a ACE (enzima conversora de angiotensina), uma enzima importante de degradação de ligante cininérgico, com inibidor competitivo Captopril®. De acordo com os resultados da imunomarcação, a administração diária de Captopril® (por 7 dias) teve um efeito positivo na gênese dos neurônios dopaminérgicos e reduziu a microgliose nos animais tratados.Os experimentos de cultura de células revelaram as alterações na sinalização cininérgica na presença de alfa-sinucleína (αSyn), a principal proteína citotóxica na DP. A sinalização cininérgica foi reforçada após o tratamento prolongado da cultura de células de neuroblastoma com αSyn, embora também tenha sido observada uma função inibitória imediata da αSyn na sinalização celular mediada pelo receptor de bradicinina 2 (B2R). A concentração meio-inibitória da αSyn para o B2R estimou-se estar na faixa micromolar. Assim, foi demonstrado um papel ambivalente da αSyn na sinalização cininérgica na DP. Usando o modelo in silico do proteoma putativo da substância negra humana o conhecimento sobre a αSyn e a significância da sinalização cininérgica no contexto da DP foi expandido. Vários novos alvos associados ao sistema cininérgica, como o fator de coagulação XII (F12), a subunidade β da hemoglobina (HBB), o angiotensinogênio (AGT) e a subunidade β-4 da proteína de ligação a nucleotídeos de guanina (GNB4) foram identificados e devem ser investigados mais profundamente no contexto da DP.
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 05.08.2024
    • Acesso à fonteAcesso à fonteDOI

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    Status:
    Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
    Versão do Documento:
    Versão publicada (Published version)
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    • ABNT

      BARANOVA, Juliana. Relevance of kininergic signaling in rodent, cellular and computational models of Parkinson's disease. 2024. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2024. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-11042025-112211/. Acesso em: 08 abr. 2026.

    • APA

      Baranova, J. (2024). Relevance of kininergic signaling in rodent, cellular and computational models of Parkinson's disease (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-11042025-112211/

    • NLM

      Baranova J. Relevance of kininergic signaling in rodent, cellular and computational models of Parkinson's disease [Internet]. 2024 ;[citado 2026 abr. 08 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-11042025-112211/

    • Vancouver

      Baranova J. Relevance of kininergic signaling in rodent, cellular and computational models of Parkinson's disease [Internet]. 2024 ;[citado 2026 abr. 08 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-11042025-112211/

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