Investigação da inibição de ezrina como potencial alvo farmacológico em neoplasias hematológicas (2024)
- Authors:
- Autor USP: SILVA, JEAN CARLOS LIPRERI DA - ICB
- Unidade: ICB
- Sigla do Departamento: BMF
- DOI: 10.11606/T.42.2024.tde-17022025-154103
- Subjects: FARMACOLOGIA; LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA; CITOESQUELETO; INIBIDORES DE ENZIMAS; BARREIRA HEMATO-ENCEFÁLICA; ONCOGENES; LEUCEMIA
- Keywords: Acute Leukemia; Citoesqueleto; Cytoskeleton; Ezrin; Ezrina; Leucemias Agudas; NEOPLASIAS HEMATOlÓGICAS
- Language: Português
- Abstract: A identificação de genes diferencialmente expressos em neoplasias hematológicas e que predizem o prognóstico é essencial para entender a biologia da doença. Apesar dos avanços na compreensão molecular, pouco se traduziu em novas terapias. O primeiro objetivo deste trabalho foi investigar genes reguladores do citoesqueleto que poderiam predizer o prognóstico e atuar como potenciais alvos farmacológicos em leucemias agudas. Entre os 84 genes analisados, destacou-se a ezrina (EZR), uma proteína multifuncional da família da Ezrina/Radixina/Moesina (ERM) que liga o citoesqueleto de actina à matriz extracelular via receptores transmembrana. EZR também suporta moléculas sinalizadoras envolvidas na proliferação, migração e sobrevivência celular, como PI3K/AKT/mTOR, morfogênese e adesão celular, atuando como um oncogene. Dados gnômicos de bancos de dados públicos e amostras de pacientes mostraram alta expressão de EZR em células de leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfoblástica aguda (LLA) e leucemia linfocítica crônica (LLC). Também foi investigado os efeitos antineoplásicos da inibição farmacológica de EZR em modelos celulares dessas leucemias. Na LMA, a expressão de EZR atua como um fator prognóstico independente, com níveis elevados associados a um mau prognóstico em pacientes de risco intermediário. Células de LMA tratadas com os inibidores de EZR, NSC305787 e NSC668394, mostraram diminuição da viabilidade, indução de apoptose, redução da proliferação e clonogenicidade, parada no ciclo celular e inibição da via PI3K/AKT/mTOR, indicando o potencial desses inibidores como agentes antineoplásicos.Na LLA, este estudo também examinou a alta expressão de EZR e os efeitos de sua inibição bem como na adesão e migração. Embora EZR seja um fator de mau prognóstico na LMA, ele não se correlaciona com a sobrevivência na LLA. A inibição farmacológica de EZR, especialmente com NSC305787, mostrou-se mais potente, reduzindo a proliferação celular, migração e invasão em células de LLA. Os inibidores de EZR podem surgir como novos medicamentos para combater a migração e invasão de células leucêmicas, auxiliando potencialmente no tratamento do envolvimento do SNC na LLA. Estudos futuros devem explorar a capacidade do NSC305787 de atravessar a barreira hematoencefálica. Em relação à LLC, os resultados indicam que EZR é altamente expresso e associado a assinaturas moleculares relevantes para o desenvolvimento e manutenção da doença. A inibição farmacológica de EZR atenua comportamentos celulares e moleculares associados ao alto risco de LLC, sugerindo uma nova classe de medicamentos para ampliar o tratamento, também dessa doença.
- Imprenta:
- Data da defesa: 06.08.2024
- Status:
- Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
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- Versão publicada (Published version)
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-
ABNT
SILVA, Jean Carlos Lipreri da. Investigação da inibição de ezrina como potencial alvo farmacológico em neoplasias hematológicas. 2024. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2024. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42136/tde-17022025-154103/. Acesso em: 01 abr. 2026. -
APA
Silva, J. C. L. da. (2024). Investigação da inibição de ezrina como potencial alvo farmacológico em neoplasias hematológicas (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42136/tde-17022025-154103/ -
NLM
Silva JCL da. Investigação da inibição de ezrina como potencial alvo farmacológico em neoplasias hematológicas [Internet]. 2024 ;[citado 2026 abr. 01 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42136/tde-17022025-154103/ -
Vancouver
Silva JCL da. Investigação da inibição de ezrina como potencial alvo farmacológico em neoplasias hematológicas [Internet]. 2024 ;[citado 2026 abr. 01 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42136/tde-17022025-154103/ - NSC305787, a pharmacological ezrin inhibitor, exhibits antineoplastic activity in pancreatic cancer cells
- Ezrin is highly expressed and a druggable target in chronic lymphocytic leukemia
- New molecular targets in acute leukemias: cytoskeletal regulatory proteins
- Emerging functions of FMNL1 in myeloid neoplasms: insights from bioinformatics to biological and pharmacological landscapes
- Synthetic cyclopenta[b]indoles exhibit antineoplastic activity by targeting microtubule dynamics in acute myeloid leukemia cells
- Comprehensive analysis of cytoskeleton regulatory genes identifies ezrin as a prognostic marker and molecular target in acute myeloid leukemia
- Obatoclax reduces cell viability of acute myeloid leukemia cell lines independently of their sensitivity to venetoclax
- Transcriptomics analysis identified ezrin as a potential druggable target in cervical and gastric cancer cells
- Stathmin 1 is highly expressed and associated with survival outcome in malignant adrenocortical tumours
- Pharmacological inhibition of ezrin reduces proliferative and invasive phenotype in acute lymphoblastic leukemia cells
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