Investigação de novos mecanismos moleculares protetores na Distrofia Muscular de Duchenne (2024)
- Authors:
- Autor USP: SOUZA, JOYCE ESPOSITO DE - IB
- Unidade: IB
- Sigla do Departamento: BIO
- DOI: 10.11606/T.41.2024.tde-24012025-123428
- Subjects: DISTROFIA MUSCULAR; GENÉTICA; CÉLULAS-TRONCO
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) é uma doença genética ligada ao X que leva à degeneração muscular progressiva, perda de deambulação, insuficiência cardíaca e respiratória e morte prematura. Afeta 1 em 5000 meninos e é causada por mutações no gene DMD que resultam na deficiência da proteína distrofina nos músculos esqueléticos e cardíacos. Os tratamentos atuais têm sido pouco efetivos funcionalmente, criando a necessidade de buscar novas estratégias terapêuticas. A identificação de dois pacientes DMD raros com uma progressão clínica da DMD extremamente lenta (Milds) sugere que mecanismos protetores devem desempenhar uma função importante no curso clínico na DMD. O objetivo desta tese foi investigar os mecanismos celulares e moleculares protetores associados ao fenótipo benigno da DMD, utilizando principalmente músculos esqueléticos derivados de células-tronco de pluripotência induzida (iPSC) dos pacientes Milds e de pacientes DMD graves. Por meio do sequenciamento do exoma, comparando a pacientes DMD graves, identificamos variantes genéticas em um mesmo gene nos pacientes Milds raros não aparentados. Ensaios de luciferase e análises de proliferação celular nos progenitores miogênicos derivados de iPSC dos pacientes e em linhagens celulares modificadas por CRISPR-Cas9 sugerem que essas variantes são hipomórficas e atuam aumentando a proliferação celular.Análises de proteômica e transcriptômica dos músculos esqueléticos derivados de iPSCs dos pacientes revelam potenciais mecanismos protetores, relacionados à metabolismo celular, homeostase de colesterol e proliferação celular. Ao analisar o transcriptoma da população de células-tronco musculares (PAX7⁺) derivadas de iPSC, identificamos genes diferencialmente expressos que atuam nessas células, e que podem estar relacionados às variantes genéticas descritas. Assim, descrevemos um potencial modificador genético da DMD, que parece ter alterado o curso da doença de uma maneira extraordinária. Além disso, sugerimos um modelo de cultivo 3D de músculo de iPSCs que será muito útil em futuros estudos para investigar o papel das células PAX7⁺ na progressão da DMD. Este trabalho abre novas perspectivas para o desenvolvimento de tratamentos para DMD independentes da distrofina que sejam mais efetivos e possam mimetizar o fenótipo benigno.
- Imprenta:
- Data da defesa: 30.10.2024
- Status:
- Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
- Versão do Documento:
- Versão publicada (Published version)
- Acessar versão aberta:
-
ABNT
SOUZA, Joyce Esposito de. Investigação de novos mecanismos moleculares protetores na Distrofia Muscular de Duchenne. 2024. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2024. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-24012025-123428/. Acesso em: 03 abr. 2026. -
APA
Souza, J. E. de. (2024). Investigação de novos mecanismos moleculares protetores na Distrofia Muscular de Duchenne (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-24012025-123428/ -
NLM
Souza JE de. Investigação de novos mecanismos moleculares protetores na Distrofia Muscular de Duchenne [Internet]. 2024 ;[citado 2026 abr. 03 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-24012025-123428/ -
Vancouver
Souza JE de. Investigação de novos mecanismos moleculares protetores na Distrofia Muscular de Duchenne [Internet]. 2024 ;[citado 2026 abr. 03 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-24012025-123428/
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