Genomic profile of pharmacogenetic markers and fitting prediction models for maintenance doses of warfarin (2024)
- Authors:
- Autor USP: NEYRA, JENNIFER ELIANA MONTOYA - Interunidades em Bioinformática
- Unidade: Interunidades em Bioinformática
- Sigla do Departamento: Programa de Pós Graduação Interunidades Bioinformática
- DOI: 10.11606/T.95.2024.tde-23082024-202433
- Subjects: FARMACOGENÉTICA; ESTATÍSTICA; POPULAÇÃO; GENÉTICA; ANTICOAGULANTES
- Keywords: admixed population; ancestralidade local; Farmacogenética; local ancestry; modelos de predição; Pharmacogenetics; população mista; prediction models; varfarina; warfarin
- Agências de fomento:
- Language: Inglês
- Abstract: A população brasileira moderna é altamente heterogênea, tendo implicações para a saúde, doenças e também para a suscetibilidade a regimes terapêuticos devido à variabilidade genética subjacente derivada da miscigenação de populações ancestrais. Os dados genômicos foram compostos por indivíduos independentes selecionados dos projetos do ISA-Nutrição (N = 681), Projeto Coração Baependi (N = 548) e do projeto Trios do Sudeste Brasileiro (N = 136). Esses dados passaram controle de qualidade genético por indivíduo e por polimorfismo, identificação da fase haplotípica, imputação de variantes não cobertas pela genotipagem e, por último, filtragem de variantes com baixa qualidade de imputação. Seguidamente, os haplótipos foram derivados para ancestralidade global e local e os dados filtrados pós-imputação foram utilizados na caracterização da distribuição dos marcadores farmacogenéticos de interesse. A ancestralidade global foi analisada por meio da Análise de Componentes Principais, também foi avaliada a distribuição média de cada população inferida por agrupamento com FastStructure. A ancestralidade local foi calculada usando RFMix e foi explorada pela distribuição média em cada locus.Além disso, foi calculado o escore de risco poligênico para comparar regiões de menor e maior variabilidade ancestral entre as coortes estudadas. Também, procuramos evidências de seleção positiva no genoma em base a contribuição média da ancestralidade local. Foi usado um quarto conjunto de dados (N= 766) contendo amostras do InCor-USP, pacientes com diagnóstico de fibrilação atrial, acidente vascular cerebral, trombose ou prótese valvar cardíaca, e que também hajam obtido valores INR entre dois e três após receberem dose semanal constante de varfarina. Os modelos avaliados foram Regressão Linear Múltipla, Regressão Linear com seleção de características (AIC), com métodos penalizados, Floresta Aleatória e Redes Neurais. As métricas de desempenho foram o erro quadrático médio (MSE), a raiz do erro quadrático médio (RMSE) e o erro médio absoluto (MAE). Seis SNPs (rs10916661, rs10871454, rs749671, rs34707540, rs6897106, e rs2108622) diferiram do painel de populações mundiais. A composição ancestral média global foi de 18,3% (DP = 18,5%) africano, 5,2% (DP = 6%) nativo americano, 3,1 % (DP = 3%) Asiático e 75,4% (DP = 19,6%) Europeu em comparação a ancestralidade local com 22,2% (DP = 1,2), 5,1% (DP = 1,5), 2,1% (DP = 1,0) e 70,4% (DP = 2,3) respectivamente.O perfil genético local inferido apresenta heterogeneidade entre os indivíduos, temos aqueles com ancestralidade homogênea (> 99%) e outros em diferentes estágios de miscigenação, inclusive tem indivíduos com perfil heterogêneo com predominância de um único ancestral ao redor de 30%. Se obteve que 48.2% das amostras tiveram risco poligênico maior de zero. Além disso, não foram encontradas zonas com indícios de seleção positiva ao longo do genoma nos nossos dados. Identificamos um diversidad de estruturas ancestrais entre os indivíduos que compõem nossa amostra miscigenada brasileira e variantes farmacogenéticas com frequências diferenciadas das populações globais. Por outro lado, obtivemos que o modelo de regressão com variáveis selecionadas pelo método Stepwise (AIC) foi de melhor rendimento, mas não teve bom desempenho para indivíduos que precisaram doses de varfarina superiores a 50 mg/semana, isto possivelmente devido à ausência de um marcador capaz de controlar a variabilidade da dose
- Imprenta:
- Data da defesa: 24.06.2024
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- Cor do Acesso Aberto: gold
- Licença: cc-by-nc-sa
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ABNT
NEYRA, Jennifer Eliana Montoya. Genomic profile of pharmacogenetic markers and fitting prediction models for maintenance doses of warfarin. 2024. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2024. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/95/95131/tde-23082024-202433/. Acesso em: 12 jan. 2026. -
APA
Neyra, J. E. M. (2024). Genomic profile of pharmacogenetic markers and fitting prediction models for maintenance doses of warfarin (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/95/95131/tde-23082024-202433/ -
NLM
Neyra JEM. Genomic profile of pharmacogenetic markers and fitting prediction models for maintenance doses of warfarin [Internet]. 2024 ;[citado 2026 jan. 12 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/95/95131/tde-23082024-202433/ -
Vancouver
Neyra JEM. Genomic profile of pharmacogenetic markers and fitting prediction models for maintenance doses of warfarin [Internet]. 2024 ;[citado 2026 jan. 12 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/95/95131/tde-23082024-202433/
Informações sobre o DOI: 10.11606/T.95.2024.tde-23082024-202433 (Fonte: oaDOI API)
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