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Tese

Elucidating mechanisms of ferroptosis regulation: the roles of peroxiredoxin 6 and cellular lipid composition (2023)

  • Authors:
  • Autor USP: INAGUE, ALEX - IQ
  • Unidade: IQ
  • Sigla do Departamento: Bioquímica
  • DOI: 10.11606/T.46.2023.tde-14102024-102241
  • Subjects: BIOQUÍMICA; LIPÍDEOS; FOSFOLIPÍDEOS; LIPOPROTEÍNAS LDL; NEOPLASIAS
  • Keywords: 7-Dehidrocolesterol; 7-Dehydrocholesterol; Cancer; Câncer; Ferroptose; Ferroptosis; Lipid Peroxidation; Peroxidação lipídica; Peroxiredoxin 6; Peroxirredoxina 6
  • Language: Inglês
  • Abstract: A ferroptose é uma forma de morte celular não-apoptótica que depende da peroxidação de fosfolipídios mediada por ferro. Com seu nome cunhado há 11 anos, a ferroptose constitui hoje um tópico de pesquisa que apresenta crescimento exponencial, incluindo a busca de sua aplicação para combater tumores resistentes a terapias convencionais. Assim, torna-se essencial a elucidação dos mecanismos de regulação da ferroptose, de modo a se revelar possíveis alvos moleculares capazes de tornar células mais ou menos resistente a este tipo de morte. Diversos reguladores ferroptóticos já foram caracterizados, como as enzimas ACSL4 e GPX4. Nesta tese, exploramos outros três fatores que regulam e/ou impactam a morte ferroptótica: a proteína PRDX6, o metabólito 7-DHC e a composição lipídica celular. Utilizando a linhagem celular A-375, verificamos que o knockout da PRDX6 leva ao aumento da sensibilidade à ferroptose. De acordo com a literatura disponível, a função de reparo de membranas e, portanto, anti-ferroptótica da PRDX6 estaria vinculada a duas atividades enzimáticas principais:fosfolipase A2(PLA2) e peroxidase. Não conseguimos identificar a atividade PLA2 através do uso de lipossomos ou micelas e de análise por cromatografia líquida de alta eficiência. Além disso, embora nossos dados demonstrem que a PRDX6 apresenta atividade peroxidásica contra H2O2, ainda não está clara a relevância que esta enzima teria no controle dehidroperóxidos lipídicos. Em fibroblastos embrionários de camundongo, a superexpressão de PRDX6 não é capaz de sustentar o crescimento celular na ausência de GPX4, indicando que a PRDX6 pode apresentar atividade peroxidásica insuficiente. Por outro lado, verificamos que o knockoutde PRDX6 promove a diminuição da expressão de selenoproteínas, incluindo a própria GPX4, uma das principais reguladoras da ferroptose. Nossos dados indicam que a função da PRDX6 está ligada ao maquinário de biossíntese de selenocisteína, provavelmente numa via paralela à da enzima selenocisteína liase (SCLY). Experimentos com a PRDX6 recombinante apontam ainda que esta proteína é capaz de se ligar a diferentes compostos de selênio, o que sugere uma possível ação no transporte de selênio intracelular.Outro fator preponderante na sensibilidade de células à ferroptose é sua composição lipídica, por exemplo o conteúdo de esteróis. Através do uso de lipossomos, identificamos um papel antioxidante para o 7-DHC, que inibe a peroxidação de fosfolipídios quando estes são submetidos à oxidação radicalar catalisada por ferro. O 7-DHC, assim como outros antioxidantes lipofílicos, aumenta a resistência de membranas contra a permeabilidade gerada em condição de estresse oxidativo. Utilizando linhagens diversas de S.cerevisiae, mostramos também que este efeito antioxidante não é exclusivo do 7-DHC, mas algo comum a outros esteróis que também possuem duplas ligações conjugadas no anel B, como o ergosterol. Por fim, através de uma análise de lipídios bastante abrangente e detalhada (lipidômica), verificamos que a composição lipídica celular global (lipidoma) é capaz de prover um bom indicativo da sensibilidade de linhagens epiteliais de mama à ferroptose, durante aplicação de terapia fotodinâmica. O remodelamento lipídico destas linhagens foi mapeado, revelando alterações lipídicas importantes e resultantes do tratamento.
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 06.12.2023
    • Acesso à fonteAcesso à fonteDOI

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    Status:
    Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
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    Versão publicada (Published version)
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    • ABNT

      INAGUE, Alex. Elucidating mechanisms of ferroptosis regulation: the roles of peroxiredoxin 6 and cellular lipid composition. 2023. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2023. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-14102024-102241/. Acesso em: 31 mar. 2026.

    • APA

      Inague, A. (2023). Elucidating mechanisms of ferroptosis regulation: the roles of peroxiredoxin 6 and cellular lipid composition (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-14102024-102241/

    • NLM

      Inague A. Elucidating mechanisms of ferroptosis regulation: the roles of peroxiredoxin 6 and cellular lipid composition [Internet]. 2023 ;[citado 2026 mar. 31 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-14102024-102241/

    • Vancouver

      Inague A. Elucidating mechanisms of ferroptosis regulation: the roles of peroxiredoxin 6 and cellular lipid composition [Internet]. 2023 ;[citado 2026 mar. 31 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-14102024-102241/

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