Modulação da via de sinalização IFN-I/JAK/STAT pela proteína acessória Nef do HIV-1 (2024)
- Authors:
- Autor USP: RODRIGUES, ROGER LUIZ - FMRP
- Unidade: FMRP
- DOI: 10.11606/T.17.2024.tde-12042024-103110
- Subjects: FATOR DE TRANSCRIÇÃO AP-1; HIV; SECREÇÃO
- Keywords: Fator de transcrição STAT1; HIV-1; Nef; Secretory pathway; STAT1 transcription factor; Via secretória
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: HIV-1 infecta linhagens de linfócitos T CD4+, monócitos e macrófagos que expressam o receptor CD4. Apesar do HIV-1 interferir na capacidade dessas células sintetizarem interferon do tipo I (IFN-I), indivíduos infectados mantem níveis elevados de IFN-α no soro. IFN-α/β ativa a via de sinalização JAK/STAT, estimula a síntese de genes estimulados por interferon (ISGs) e induz um estado antiviral. No entanto, tratamento de pacientes com IFN-I tem baixa eficiência em conter a infecção pelo HIV-1, sugerindo um possível efeito viral inibitório na via JAK/STAT. A proteína acessória Nef do HIV-1 é crítica para a infecção, promovendo a patogênese viral e evasão imune. Além disso, a infecção pelo HIV-1 ou a expressão isolada da proteína Nef reduz os níveis de STAT1 fosforilado em linfócitos T CD4+. Portanto, investigamos nesse trabalho os mecanismos pelos quais a proteína Nef do HIV-1 modula a via de sinalização JAK/STAT. Para isso linfócitos T CD4+, expressando constitutivamente a proteína Nef, foram estimuladas com IFN-α e a ativação da via de sinalização JAK/STAT foi avaliada por meio de ensaios bioquímicos. Demonstramos que Nef induz a degradação proteassomal de STAT1, levando a uma forte depleção dos níveis totais de STAT1. Esta atividade de Nef impediu o aumento dos níveis de STAT1 fosforilada após estímulos de IFN-α, o que é essencial para a formação do complexo ISGF3. Em contraste, a fosforilação das quinases JAK1 e TYK2, e os níveis totais de STAT2, não são afetados por Nef. A depleção induzida de STAT1 depende da associação de Nef às membranas celulares e é conservada entre alelos de Nef provenientes de diferentes cepas de HIV-1. Portanto, ao depletar STAT1, Nef compromete a expressão de ISGs com atividade antiviral, mediada por IFN-α, em linfócitos T CD4+. Estes resultados mostram uma atividade previamente não descrita paraa proteína Nef, que permite evadir a proteção antiviral induzida por IFN-α bloqueando a via de sinalização JAK/STAT
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2024
- Data da defesa: 23.01.2024
- Status:
- Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
- Versão do Documento:
- Versão publicada (Published version)
- Acessar versão aberta:
-
ABNT
RODRIGUES, Roger Luiz. Modulação da via de sinalização IFN-I/JAK/STAT pela proteína acessória Nef do HIV-1. 2024. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2024. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17136/tde-12042024-103110/. Acesso em: 01 abr. 2026. -
APA
Rodrigues, R. L. (2024). Modulação da via de sinalização IFN-I/JAK/STAT pela proteína acessória Nef do HIV-1 (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17136/tde-12042024-103110/ -
NLM
Rodrigues RL. Modulação da via de sinalização IFN-I/JAK/STAT pela proteína acessória Nef do HIV-1 [Internet]. 2024 ;[citado 2026 abr. 01 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17136/tde-12042024-103110/ -
Vancouver
Rodrigues RL. Modulação da via de sinalização IFN-I/JAK/STAT pela proteína acessória Nef do HIV-1 [Internet]. 2024 ;[citado 2026 abr. 01 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17136/tde-12042024-103110/ - AP-1γ2 is an adaptor protein 1 variant required for endosome-to-Golgi trafficking of the mannose-6-P receptor (CI-MPR) and ATP7B copper transporter
- Rab27a GTPase and its effector Myosin Va are host factors required for efficient Oropouche virus cell egress
- HIV-1 nef changes the proteome of T cells extracellular vesicles depleting IFITMs and other antiviral factors
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