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Immune mechanisms in hepatic and pulmonary fibrosis associated with telomeropathies in murine model and human disease (2024)

  • Authors:
  • Autor USP: GOMES, WILLIAN ROBERT - FMRP
  • Unidade: FMRP
  • Sigla do Departamento: RIO
  • DOI: 10.11606/T.17.2024.tde-25072024-153611
  • Subjects: TELÔMERO; IMUNOLOGIA
  • Keywords: Bone marrow failure; Falência medular; Fibrose; Fibrosis; Immunology; Imunologia; Telomeres; Telômeros
  • Agências de fomento:
  • Language: Inglês
  • Abstract: Telômeros são estruturas complexas constituídas por sequências repetitivas de nucleotídeos que se associam a proteínas para formar as extremidades dos cromossomos lineares. A extensão telomérica reduz-se a cada ciclo mitótico e, quando os telômeros atingem comprimentos demasiadamente curtos, induzem as células a entrarem em senescência ou apoptose. Diferentes variantes patogênicas podem levar ao encurtamento excessivo dos telômeros, resultando no desenvolvimento de telomeropatias. A falência da célula-tronco hematopoética (anemia aplástica) é uma das principais manifestações clínicas das telomeropatias, porém pacientes podem desenvolver processos fibróticos em órgãos como os pulmões (fibrose pulmonar) e fígado (cirrose). Apesar de haver evidências que mostrem a correlação entre a erosão telomérica e a cirrose hepática, os mecanismos envolvidos neste processo não são bem compreendidos. O presente trabalho teve como objetivo avaliar os mecanismos imunes envolvidos no desenvolvimento de processo fibrótico hepático e pulmonar causado pelo encurtamento telomérico. Para isso, foram estudados modelos murinos nocaute Terc-/- e Tert-/- e animais selvagens com mesmo background genético foram avaliados como controles. A fibrose hepática foi induzida pela infecção controlada por Schistosoma mansoni. Após 12 semanas de infecção, os animais foram sacrificados para coleta de amostras. O índice de fibrose hepática foi determinado por Picro-Sirius Red, e a caracterização fenotípica dos macrófagos infiltrados foi realizada por imunoistoquímica. Macrófagos derivados da medula óssea foram testados quanto à sua capacidade de polarização in vitro. No soro, o perfil de citocinas foi avaliado por CBA para identificação das vias inflamatórias envolvidas. Adicionalmente, também foram estudados pacientesportadores de telomeropatias com fibrose pulmonar e/ou cirrose diagnosticadas por métodos de imagem e/ou biópsia. A caracterização fenotípica e estratificação das subpopulações de linfócitos T, B, NK, monócitos e células dendríticas em sangue periférico foi realizada por citometria de massas (CyTOF) e o padrão de citocinas séricas foi determinado por Luminex a fim de se verificar as diferenças exibidas no perfil imune celular e molecular nos pacientes que desenvolvem doença fibrótica. Os resultados mostram que o silenciamento de Terc ou Tert causa alterações na capacidade de resposta imune em camundongos, especialmente em macrófagos, que culminam em redução da resposta fibrótica pós-infecção com S. mansoni. Pacientes apresentam subpopulações pró-inflamatórias e com fenótipo senescente, além de variações em citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento causadas pelas citopenias. Espera-se que os resultados contribuam para a melhor compreensão de como as disfunções teloméricas influenciam no desenvolvimento de processos fibróticos, e que possíveis novos alvos terapêuticos sejam identificados para tratamento destas complicações
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 10.05.2024
    • Acesso à fonteAcesso à fonteDOI
    Informações sobre o DOI: 10.11606/T.17.2024.tde-25072024-153611 (Fonte: oaDOI API)
    • Este periódico é de acesso aberto
    • Este artigo é de acesso aberto
    • URL de acesso aberto
    • Cor do Acesso Aberto: gold
    • Licença: cc-by-nc-sa
    How to cite
    A citação é gerada automaticamente e pode não estar totalmente de acordo com as normas

    • ABNT

      GOMES, Willian Robert. Immune mechanisms in hepatic and pulmonary fibrosis associated with telomeropathies in murine model and human disease. 2024. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2024. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17154/tde-25072024-153611/. Acesso em: 29 dez. 2025.

    • APA

      Gomes, W. R. (2024). Immune mechanisms in hepatic and pulmonary fibrosis associated with telomeropathies in murine model and human disease (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17154/tde-25072024-153611/

    • NLM

      Gomes WR. Immune mechanisms in hepatic and pulmonary fibrosis associated with telomeropathies in murine model and human disease [Internet]. 2024 ;[citado 2025 dez. 29 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17154/tde-25072024-153611/

    • Vancouver

      Gomes WR. Immune mechanisms in hepatic and pulmonary fibrosis associated with telomeropathies in murine model and human disease [Internet]. 2024 ;[citado 2025 dez. 29 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17154/tde-25072024-153611/

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