Avaliação da proteção do nebivolol contra as alterações redox na bexiga induzidas pela ciclofosfamida (2023)
- Authors:
- Autor USP: JESUS, CAROLINA DE PAULA SOUZA - FMRP
- Unidade: FMRP
- DOI: 10.11606/D.17.2023.tde-11042024-085034
- Subjects: BEXIGA; CISTITE
- Keywords: Bexiga; Bladder; Ciclofosfamida; Cistite; Cyclophosphamide; Cystitis; EROS; Nebivolol
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: A ciclofosfamida é um medicamento antitumoral da classe das mostardas nitrogenadas. É um pró-fármaco que, ao ser metabolizado no fígado, torna-se ativo. No entanto, o metabolismo hepático dessa mostarda nitrogenada também gera a acroleína, um metabólito tóxico que é responsável pela toxicidade da ciclofosfamida em diferentes órgãos, incluindo a bexiga onde promove cistite hemorrágica. Por esse motivo, o tratamento com a ciclofosfamida requer o uso prévio de um agente citoprotetor. O aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) com consequente desequilíbrio redox é o principal mecanismo pelo qual a acroleína promove seus efeitos citototóxicos. O nebivolol é um β-bloqueador de terceira geração amplamente utilizado no tratamento da hipertensão arterial. Esse fármaco possui efeitos adicionais ao bloqueio seletivo dos receptores β1 que incluem ações antioxidantes. Uma vez que o aumento do estresse oxidativo é o mecanismo central pelo qual a ciclofosfamida promove seus efeitos citotóxicos e considerando que o nebivolol atua como antioxidante, a hipótese deste estudo é a de que o nebivolol irá prevenir as alterações do estado redox promovidas pela ciclofosfamida na bexiga. Camundongos machos C57BL/6 adultos (20-25 g) com idades entre 6 a 8 semanas foram distribuídos aleatoriamente em 4 grupos: controle, ciclofosfamida, nebivolol e nebivolol-ciclofosfamida. Os camundongos foram tratados por 5 dias com o nebivolol (10 mg/kg/dia, gavagem) sendo que a última dose do β-bloqueador foi administrada 1h antes da injeção de ciclofosfamida (300 mg/kg, i.p.). Após as 24h da administração da ciclofosfamida, os animais foram eutanasiados para a coleta da bexiga, rins, timo e sangue. O nebivolol preveniu o aumento da produção de superóxido (O2•-) induzido pela ciclofosfamida na bexiga. Resultado semelhante foi obtido no córtex renal e timo, que sãoórgãos alvo dos efeitos tóxicos promovidos pela ciclofosfamida. A ciclofosfamida induziu aumento da lipoperoxidação na bexiga, córtex renal e timo, sendo essas respostas prevenidas pelo tratamento com o nebivolol. No entanto, a ciclofosfamida não promoveu lipoperoxidação sistêmica. Houve redução nos níveis de glutationa (GSH) reduzida na bexiga dos animais tratados com ciclofosfamida, mas o tratamento com nebivolol não preveniu essa resposta. Ocorreu aumento nos níveis de nitrito na bexiga dos animais tratados com nebivolol e não houve diferença entre os grupos tratados com ciclofosfamida. Houve aumento na atividade da enzima superóxido dismutase (SOD) na bexiga dos animais tratados com nebivolol e redução nos tratados com ciclofosfamida em relação ao grupo controle, contudo o nebivolol preveniu a redução causada pela ciclofosfamida. O nebivolol não preveniu a redução do volume urinário e a alteração do perfil miccional induzidas pela ciclofosfamida. A ciclofosfamida promoveu aumento da razão bexiga/peso corporal evidenciando edema, mas essa resposta não foi reduzida pelo nebivolol. Ao fazer a curva concentração resposta com carbacol, foi observado o aumento da contração na bexiga apenas no grupo ciclofosfamida, demonstrando a proteção do nebivolol. Não houve diferença entre os grupos após a administração do KCl. Somente o grupo ciclofosfamida teve uma contração acentuada com o estímulo de campo elétrico. Em relação a cistometria, pudemos observar o aumento da contratilidade da bexiga somente no grupo ciclofosfamida, a partir traçado cistométrico associado a elevação na frequência miccional e a diminuição entre intervalos de micção, que o nebivolol preveniu com sucesso, ao normalizar esse padrão em relação aos controles. O grupo tratado com ciclofosfamida também teve a perda da complacência da bexiga e a perda da pressão paraurinar. O nebivolol potencializou a pressão limiar no grupo NEB+CYP em relação aos demais grupos. As tiras utilizadas nos experimentos foram pesadas mas não tiveram diferenças significativas.Concluímos que o nebivolol preveniu o aumento da produção de ERO, da lipoperoxidação e contração induzidos pela ciclofosfamida na bexiga e em outros tecidos (rim e timo) que são alvos dos efeitos citotóxicos promovidos pela ciclofosfamida. A reatividade a cistometria na bexiga nos mostrou que os tecidos lesados pela ciclofosfamida tem uma maior contração em relação aos controles e o nebivolol conseguiu prevenir essa ação. No entanto, o β-bloqueador não preveniu o edema e as alterações do padrão miccional induzidas pela ciclofosfamida, sugerindo que essas respostas ocorrem por mecanismos independentes da produção de ERO
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- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2023
- Data da defesa: 30.11.2023
- Este periódico é de acesso aberto
- Este artigo NÃO é de acesso aberto
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ABNT
JESUS, Carolina de Paula Souza. Avaliação da proteção do nebivolol contra as alterações redox na bexiga induzidas pela ciclofosfamida. 2023. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2023. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-11042024-085034/. Acesso em: 21 fev. 2026. -
APA
Jesus, C. de P. S. (2023). Avaliação da proteção do nebivolol contra as alterações redox na bexiga induzidas pela ciclofosfamida (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-11042024-085034/ -
NLM
Jesus C de PS. Avaliação da proteção do nebivolol contra as alterações redox na bexiga induzidas pela ciclofosfamida [Internet]. 2023 ;[citado 2026 fev. 21 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-11042024-085034/ -
Vancouver
Jesus C de PS. Avaliação da proteção do nebivolol contra as alterações redox na bexiga induzidas pela ciclofosfamida [Internet]. 2023 ;[citado 2026 fev. 21 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-11042024-085034/
Informações sobre o DOI: 10.11606/D.17.2023.tde-11042024-085034 (Fonte: oaDOI API)
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