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Tese

Análise do papel da endonuclease XPG na transcrição nuclear e na integridade do genoma mitocondrial (2024)

  • Authors:
  • Autor USP: MENDES, DAVI - ICB
  • Unidade: ICB
  • Sigla do Departamento: BMM
  • DOI: 10.11606/T.42.2024.tde-18072024-102141
  • Subjects: MICROBIOLOGIA; REPARAÇÃO DE DNA; MITOCÔNDRIAS; GENOMAS; NUCLEOTÍDEOS; DEGENERAÇÃO NEURAL; DOENÇAS GENÉTICAS; RADIAÇÃO ULTRAVIOLETA
  • Keywords: Cockayne syndrome; Disfunção mitocondrial; Espécies reativas de oxigênio; Mitochondrial dysfunction; nucleotide excision repair; Radical oxygen species; reparo por excisão de nucleotídeos; Síndrome de Cockayne; Xeroderma Pigmentosum; Xeroderma Pigmentosum
  • Language: Português
  • Abstract: Os mecanismos de reparo do DNA são vitais para manter a integridade genômica e prevenir o acúmulo de lesões no DNA que podem levar a uma ampla gama de doenças, como câncer, distúrbios relacionados ao envelhecimento e neurodegeneração. O reparo por excisão de nucleotídeos (NER) é um dos principais sistemas de reparo do DNA responsáveis por reconhecer e reparar uma variedade de lesões no DNA causadas pela exposição à radiação UV, agentes químicos ou estresse redxox. Deficiências em proteínas de NER podem resultar em distúrbios como o Xeroderma Pigmentosum (XP), caracterizado por extrema sensibilidade à luz UV e um aumento no risco de câncer de pele, e como a Síndrome de Cockayne (CS), doença associada a graves sintomas neurológicos e envelhecimento prematuro. Para investigar os papéis das proteínas de NER, como XPG, na resposta ao estresse redox, linhagens celulares foram geradas por transdução de alelos XPG WT e XPG RJ2 (XP) em uma linhagem celular deficiente em XPG, oriunda de um paciente XP/CS. Primeiramente, as linhagens foram avaliadas após exposição à UV, seguida por avaliação em níveis basais e após estresse redox. Vários parâmetros celulares foram avaliados, incluindo viabilidade celular, ciclo celular e níveis de γH2AX. Sondas fluorescentes, anticorpos direcionados a proteínas mitocondriais e análises de imunofluorescência foram utilizados para examinar a produção de espécies reativas de oxigênio (ERO), características mitocondriais e sensibilidade ao estresse redox.Host cell reactivation (HCR) foi empregado para avaliar a capacidade de NER enquanto ensaios de cometa alcalino, combinados com tratamento enzimático de Fpg, permitiram a avaliação de quebras no DNA, bases oxidadas, e a cinética de reparo. Os resultados deste projeto forneceram importantes dados sobre o impacto dos alelos XPG no estresse redox, parâmetros mitocondriais e metabolismo celular. Observou-se que o alelo XPG WT aumentou a sobrevivência e reduziu o estresse redox celular sem aumentar as defesas redox, enquanto a produção de ERO não demonstra ser resultado de disfunção mitocondrial. Curiosamente, células XPG WT apresentaram melhora na respiração mitocondrial e não mitocondrial, sugerindo um potencial benefício metabólico devido à complementação. Por outro lado, o alelo XPG RJ2 aumentou a morte celular, demonstrou perfil semelhante às células XPG/CS, exceto por uma melhoria metabólica parcial com aumento na capacidade de reserva e respiração máxima. Além disso, células XPG/CS exibiram aumento na expressão da piruvato desidrogenase (PyD), provavelmente uma resposta adaptativa para sobreviver ao estresse redox. A origem dessa resposta ainda precisa ser elucidada, e investigações adicionais são necessárias para descobrir os mecanismos subjacentes a essas observações. Essas descobertas lançam luz sobre as relações intricadas entre sistemas de reparo do DNA, respostas celulares ao estresse redox e a manutenção da integridade genômica. Compreender os papéis das proteínas de NER nesses processos tem importantes implicações para ajudar a elucidar os mecanismos de reparo do DNA e suas contribuições para a neurodegeneração e o envelhecimento.
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 07.02.2024
    • Acesso à fonteAcesso à fonteDOI

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    Status:
    Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
    Versão do Documento:
    Versão publicada (Published version)
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    • ABNT

      MENDES, Davi. Análise do papel da endonuclease XPG na transcrição nuclear e na integridade do genoma mitocondrial. 2024. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2024. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42132/tde-18072024-102141/. Acesso em: 31 mar. 2026.

    • APA

      Mendes, D. (2024). Análise do papel da endonuclease XPG na transcrição nuclear e na integridade do genoma mitocondrial (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42132/tde-18072024-102141/

    • NLM

      Mendes D. Análise do papel da endonuclease XPG na transcrição nuclear e na integridade do genoma mitocondrial [Internet]. 2024 ;[citado 2026 mar. 31 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42132/tde-18072024-102141/

    • Vancouver

      Mendes D. Análise do papel da endonuclease XPG na transcrição nuclear e na integridade do genoma mitocondrial [Internet]. 2024 ;[citado 2026 mar. 31 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42132/tde-18072024-102141/

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