Estudo estrutural e comparativo entre Sirtuínas 2 de diferentes espécies de Leishmania (2024)
- Authors:
- Autor USP: PENTEADO, ANDRÉ BERNDT - FCF
- Unidade: FCF
- Sigla do Departamento: FBC
- DOI: 10.11606/D.9.2024.tde-13062024-141742
- Subjects: LEISHMANIA; EPIGÊNESE GENÉTICA
- Keywords: Leishmania; Comparative modeling; Dinâmica Molecular; Epigenética; Epigenetics; Leishmania; MMPBSA; MMPBSA; Modelagem Comparativa; Molecular dynamics; SBDD; SBDD; Sir2rp1; Sir2rp1; Sirtuin 2; Sirtuína 2; Structure-Based Drug Design; Structure-Based Drug Design; Tripanosomatídeos; Trypanosomatids
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: As leishmanioses são doenças negligenciadas que afetam mais de um bilhão e meio de pessoas ao redor do mundo, principalmente nos países em desenvolvimento, provocando grandes impactos socioeconômicos. Os fármacos disponíveis para o tratamento dessas doenças são ineficazes e apresentam graves efeitos adversos. O processo de pesquisa de novos fármacos envolve, entre outras coisas, a seleção de alvos bioquímicos essenciais para a sobrevivência e desenvolvimento do agente causador. Neste sentido, a Sirtuína 2, uma enzima epigenética com atividade hidrolase essencial para a sobrevivência dos parasitas do gênero Leishmania se apresenta como um alvo validado na busca de novos fármacos contra essas parasitoses. O planejamento de fármacos baseado na estrutura do receptor requer o conhecimento da estrutura tridimensional da proteína alvo. Desta forma, a elucidação estrutural e um estudo minucioso das Sirtuínas das várias espécies do gênero Leishmania apresenta-se como uma importante abordagem na aplicação desta estratégia na busca por agentes quimioterápicos. Até o momento, na família Trypanosomatidae, a única estrutura tridimensional resolvida experimentalmente de uma enzima Sirtuína 2 é a da espécie L. infantum. Assim, este trabalho aplicou a abordagem de Modelagem Comparativa utilizando o software Modeller na construção de modelos da Sir2rp1 das espécies L. infantum, L. major e L. braziliensis, cujas sequências de aminoácidos foram extraídas do banco de dados UNIProtOs modelos construídos foram validados por meio da função de escore DOPE do Modeller e dos servidores PROCHECK, MolProbity e QMEAN, avaliando sua qualidade estereoquímica e seu enovelamento. Os ligantes naturais da enzima foram sobrepostos nos modelos construídos por alinhamento estrutural utilizando o software PyMol e os complexos validados foram submetidos a simulações de Dinâmica Molecular através do pacote GROMACS. Os complexos refinados foram então analisados por meio dos softwares PyMol e LigPlotPlus e dos pacotes GROMACS e gmx_MMPBSA, e foram estudados os sítios de ligação dos substratos e os resíduos de aminoácidos relevantes envolvidos em sua ligação e reconhecimento. A Modelagem Comparativa da Sirtuína 2 humana e seus homólogos das espécies L. infantum, L. major e L. braziliensis, as simulações de Dinâmica Molecular realizadas com os modelos enzimáticos construídos e validados complexados com seus ligantes naturais, os cálculos de energia de interação entre os modelos e seus substratos e o estudo estrutural comparativo realizado entre eles nos fornecem uma base teórica para a busca de novos inibidores da Sirtuína 2 que sejam mais seletivos e potentes contra as enzimas parasitárias, abrindo caminho para o desenvolvimento de candidatos a fármacos leishmanicidas mais seguros e eficazes
- Imprenta:
- Data da defesa: 03.05.2024
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- Cor do Acesso Aberto: gold
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-
ABNT
PENTEADO, André Berndt. Estudo estrutural e comparativo entre Sirtuínas 2 de diferentes espécies de Leishmania. 2024. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2024. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9143/tde-13062024-141742/. Acesso em: 27 dez. 2025. -
APA
Penteado, A. B. (2024). Estudo estrutural e comparativo entre Sirtuínas 2 de diferentes espécies de Leishmania (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9143/tde-13062024-141742/ -
NLM
Penteado AB. Estudo estrutural e comparativo entre Sirtuínas 2 de diferentes espécies de Leishmania [Internet]. 2024 ;[citado 2025 dez. 27 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9143/tde-13062024-141742/ -
Vancouver
Penteado AB. Estudo estrutural e comparativo entre Sirtuínas 2 de diferentes espécies de Leishmania [Internet]. 2024 ;[citado 2025 dez. 27 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9143/tde-13062024-141742/ - Molecular modeling and structural comparison of Leishmania sirtuin 2 enzymes, an epigenetic target in drug discovery
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Informações sobre o DOI: 10.11606/D.9.2024.tde-13062024-141742 (Fonte: oaDOI API)
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