Novas formulações de Anexina A1 como estratégia terapêutica para a colite experimental (2024)
- Authors:
- Autor USP: BROERING, MILENA FRONZA - FCF
- Unidade: FCF
- Sigla do Departamento: FBC
- DOI: 10.11606/T.9.2024.tde-15052024-181228
- Subjects: COLITE; INTESTINOS; DOENÇAS
- Keywords: Ac2-26; Ac2-26; Anexina A1; Anexina A1; Doença inflamatória intestinal; Doença inflamatória intestinal; Nanocápsula multiparede de núcleo lipídico; Nanocápsula multiparede de núcleo lipídico
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: A Anexina A1 (AnxA1) é uma proteína de 37 kDa que controla o desenvolvimento da reação inflamatória inata, e favorece a eferocitose e o reparo tecidual. Em doenças inflamatórias intestinais (DIIs), tanto a AnxA1 endógena, como a sintética e o peptídeo sintético mimético ao N-terminal da proteína (Ac2-26) inibem o desenvolvimento de doença e induzem a cicatrização. O presente projeto teve o objetivo de obter novas formulações para carrear a AnxA1 recombinante (rAnxA1) ou o Ac2-26 e testar suas eficácias no modelo de colite experimental induzida pelo dextram sulfato de sódio (DSS, 0-6 dias) em camundongos C57Bl/6 machos. A rAnxA1 foi funcionalizada em nanocápsulas de núcleo lipídico de parede múltipla (MLNC) pela ligação Zn2+, com alta eficência de incorporação (92%) e adminsitrada pelas vias oral, intravenosa ou intraperitoneal durante a fase latente da doença (6º-9º dia). Somente o tratamento intraperitoneal com MLNC-AnxA1 (12,5 µg/mL) reduziu significativamente os sinais clínicos da doença, restaurou a integridade da estrutura colônica e a proliferação celular, bem como aumentou expressão de junções celulares da barreira intestinal. Ainda, MLNC-AnxA1 induziu a polarização de macrófagos para o fenótipo M2 in vivo no tecido inflamado e in vitro após estímulo com lipopolissacarídeos (LPS) bacteriano. Na tentativa de obter uma formulação terapêutica com atividade por vial oral, o peptídeo Ac2-26 foi incorporado em sílica mesoporosa ordenada SBA-15 e revestidos com Eudragit® L30-D55. A incorporação do peptídeo foi efetiva (88%) e a administração oral de Eudragit-SBA15-Ac2-26 (6º-9º dia; 200 µg/camundongo; 8 mg/kg) reduziu significativamente os sintomas clínicos e inflamação. De fato, ensaios de PET-SCAN mostraram que o SBA-15 permaneceu no intestino por até 16 horas após a administração e promoveu a liberação do peptídeo nointestino inflamado. Em cultura celular de epitélio (Caco-2), Eudragit-SBA15-Ac2-26 favoreceu a internalização de Ac2-26. Em conjunto, as duas estratégias expermentais de entrega do rAnxA1 ou Ac2-26 foram eficientes e os resultados obtidos sugerem que mais estudos devem ser realizados para a confirmação das estratégias de tratamento. Com o intuito de buscar ferramentas para ampliar estes estudos, durante estágio BEPE foram realizados estudos em cultura de células epiteliais baseado em células-tronco adultas diferenciadas in vitro. Os resultados mostraram que rAnxA1 ou Ac2-26 protegeram a integridade epitelial após desafio com LPS, pela regulação positiva da expressão das junções oclusivas e aderentes e redução da expressão de claudina-2, responsável pelo aumento da permeabilidade intercelular; pela modulação negativa decitocinas pró-inflamatórias CXCL-1 e MCP-1, e positiva de citocina antiinflamatória IL-10. Desta forma, padronizamos um novo modelo de cultura celular ainda não testada para a AnxA1 ou Ac2-26, que poderá ser empregada para desvendar os mecanismos da MLNC-AnxA1 e do Eudragit-SBA15-Ac2-26
- Imprenta:
- Data da defesa: 03.04.2024
- Status:
- Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
- Versão do Documento:
- Versão publicada (Published version)
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-
ABNT
BROERING, Milena Fronza. Novas formulações de Anexina A1 como estratégia terapêutica para a colite experimental. 2024. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2024. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9142/tde-15052024-181228/. Acesso em: 01 abr. 2026. -
APA
Broering, M. F. (2024). Novas formulações de Anexina A1 como estratégia terapêutica para a colite experimental (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9142/tde-15052024-181228/ -
NLM
Broering MF. Novas formulações de Anexina A1 como estratégia terapêutica para a colite experimental [Internet]. 2024 ;[citado 2026 abr. 01 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9142/tde-15052024-181228/ -
Vancouver
Broering MF. Novas formulações de Anexina A1 como estratégia terapêutica para a colite experimental [Internet]. 2024 ;[citado 2026 abr. 01 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9142/tde-15052024-181228/ - Role of Annexin A1 Secreted by Neutrophils in Melanoma Metastasis
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