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Tese

Adolescent stress induces behavioral changes and hippocampal excitatory/inhibitory imbalance: involvement of redox dysregulation and mitochondrial dysfunction (2023)

  • Authors:
  • Autor USP: SILVA, THAMYRIS SANTOS - FMRP
  • Unidade: FMRP
  • Sigla do Departamento: RFA
  • DOI: 10.11606/T.17.2023.tde-10112023-160657
  • Subjects: ESTRESSE; ADOLESCENTES; MITOCÔNDRIAS; NEURÔNIOS
  • Keywords: Adolescent stress; Espécies reativas de oxigênio; Estresse na adolescência; Interneurônios parvalbumina; Mitochondria; Neurônios piramidais; Parvalbumin interneurons; Pyramidal neurons; Reactive oxygen species
  • Agências de fomento:
  • Language: Inglês
  • Abstract: O cérebro adolescente em desenvolvimento é altamente suscetível a experiências sociais e insultos ambientais, influenciando o surgimento de traços de personalidade. Descobrimos anteriormente que o estresse na adolescência leva a mudanças comportamentais duradouras e à desregulação do equilíbrio excitatório/inibitório (E/I) do hipocampo ventral (vHip) associado a distúrbios do neurodesenvolvimento, como esquizofrenia e transtorno bipolar. Os mecanismos neurobiológicos dos transtornos psiquiátricos têm sido associados a danos oxidativos e à capacidade antioxidante reduzida no cérebro. Entretanto, o impacto de estressores graves durante a adolescência, um período crítico de plasticidade, sobre a função mitocondrial, o equilíbrio redox e suas consequências funcionais não são completamente compreendidos. Nossa hipótese é que a função respiratória mitocondrial e a homeostase redox no vHip são afetadas pelo estresse na adolescência, levando a alterações comportamentais e eletrofisiológicas associadas a distúrbios neuropsiquiátricos. Primeiro, realizamos uma caracterização comportamental durante o final da adolescência (dia pós-natal, DPN 47 - 50), incluindo animais ingênuos e animais expostos ao estresse do DPN 31 até o 40 (10 dias de choque nas patas e 3 sessões de contenção), avaliando a sociabilidade (teste de interação social) e a função cognitiva (teste de reconhecimento de novos objetos). Em seguida, descobrimos alterações no equilíbrio E/I analisando a atividade dos neurônios piramidais de glutamato e o número de interneurônios GABAérgicos contendo parvalbumina (PV) e sua possível associação com o estresse oxidativo. Para abordar o impacto dinâmico do estresse na homeostase redox mitocondrial, realizamos respirometria de alta resolução, coloração com DHE, ensaios MitoSox™ e AmplexRed® um (DPN 41) e dez dias (DPN 51) após oprotocolo de estresse. Além disso, avaliamos os níveis de glutationa (GSH) e dissulfeto de glutationa (GSSG) no PND 51. Por fim, avaliamos a assinatura transcriptômica de todo o genoma do vHip de animais estressados, realizando um sequenciamento de RNA em massa após os testes comportamentais. Uma semana após o estresse, os animais adolescentes estressados apresentaram: (1) perda de sociabilidade e prejuízo cognitivo; (2) aumento da atividade dos neurônios piramidais do vHip; e (3) redução do número de células positivas para PV e suas redes perineuronais associadas. Essas alterações foram associadas a um aumento do marcador de estresse oxidativo no vHip, que foi colocalizado com interneurônios PV. Ao realizar a análise de respirometria de alta resolução, descobrimos que o estresse afetou a eficiência desacoplada das mitocôndrias (DPN 41) e a capacidade de fosforilação (DPN 51). Além disso, os animais estressados apresentaram uma desregulação redox de longa duração no vHip, conforme revelado pela análise molecular. Os níveis de GSSG foram aumentados no vHip e no soro de animais estressados e correlacionados negativamente com o desempenho social e cognitivo, indicando que a GSH foi previamente oxidada por ROS em condições de estresse e pode afetar o fenótipo comportamental. Em outra coorte de animais, identificamos três subgrupos de agrupamento por meio da análise de componentes principais da avaliação comportamental: naïve alto z-score comportamental, naïve baixo z-score comportamental e animais estressados. Os genes que codificam subunidades dos complexos de fosforilação oxidativa foram significativamente regulados para baixo tanto nos animais naïve BBZ (Cox7c) quanto nos estressados (Coa5), enquanto o gene Txnip, que codifica a proteína que interage com a tiorredoxina, foi regulado para cima nos animais estressados e correlacionado negativamente com odesempenho comportamental. Nossos resultados identificam genes mitocondriais associados a fenótipos comportamentais distintos de adolescentes e destacam o impacto negativo do estresse na adolescência sobre a função respiratória mitocondrial vHip e a regulação redox, que estão parcialmente associadas ao desequilíbrio E/I e às anormalidades comportamentais
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 02.08.2023
    • Acesso à fonteAcesso à fonteDOI
    Informações sobre o DOI: 10.11606/T.17.2023.tde-10112023-160657 (Fonte: oaDOI API)
    • Este periódico é de acesso aberto
    • Este artigo é de acesso aberto
    • URL de acesso aberto
    • Cor do Acesso Aberto: gold
    • Licença: cc-by-nc-sa
    How to cite
    A citação é gerada automaticamente e pode não estar totalmente de acordo com as normas

    • ABNT

      SILVA, Thamyris Santos. Adolescent stress induces behavioral changes and hippocampal excitatory/inhibitory imbalance: involvement of redox dysregulation and mitochondrial dysfunction. 2023. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2023. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-10112023-160657/. Acesso em: 29 dez. 2025.

    • APA

      Silva, T. S. (2023). Adolescent stress induces behavioral changes and hippocampal excitatory/inhibitory imbalance: involvement of redox dysregulation and mitochondrial dysfunction (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-10112023-160657/

    • NLM

      Silva TS. Adolescent stress induces behavioral changes and hippocampal excitatory/inhibitory imbalance: involvement of redox dysregulation and mitochondrial dysfunction [Internet]. 2023 ;[citado 2025 dez. 29 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-10112023-160657/

    • Vancouver

      Silva TS. Adolescent stress induces behavioral changes and hippocampal excitatory/inhibitory imbalance: involvement of redox dysregulation and mitochondrial dysfunction [Internet]. 2023 ;[citado 2025 dez. 29 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-10112023-160657/

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