Triagem de epi-drogas para a aplicação como terapia combinada na eliminação de células-tronco tumorais e reversão da quimiorresistência em câncer de cabeça e pescoço (2023)
- Authors:
- Autor USP: ESKENAZI, ANA PATRICIA ESPALADORI - FORP
- Unidade: FORP
- Sigla do Departamento: 803
- DOI: 10.11606/D.58.2023.tde-25102023-153449
- Subjects: NEOPLASIAS; CÉLULAS-TRONCO; CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS
- Keywords: Câncer oral; Células tronco tumorais; Chemoresistance; Epi-drogas; Epidrugs; Epigenetics; Histone modifications; HNSCC (Carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço); HNSCC (Head and neck squamous cell carcinoma); Modificações de histonas; Oral cancer; Quimiorresistência; Tumor stem cells
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: Os carcinomas espinocelulares de cabeça e pescoço (HNSCC) envolvem um grupo de neoplasias derivadas do epitélio da mucosa na cavidade oral, orofaringe, hipofaringe e laringe, com incidência crescente, alta prevalência e modestas taxas de melhora na sobrevida. O tratamento convencional é geralmente multimodal, consistindo de cirurgia seguido por quimioterapia à base de cisplatina e/ou radioterapia, mas apresenta falhas associadas à quimiorresistência. Resistência aos efeitos citotóxicos da droga, alterações genéticas e epigenéticas que desregulam vias de sinalização envolvidas nos mais diversos processos celulares e a heterogeneidade dos tumores são características que potencializam o mecanismo de resistência tumoral. Alterações nos padrões epigenéticos, incluindo as modificações nas caudas de histonas, como acetilação e metilação, determinam o destino celular e são críticas para a geração das células-tronco tumorais e quimiorresistência. As epi-drogas são pequenas móleculas que têm como alvo enzimas que regulam a maquinaria epigenética e são promissoras como monoterapia ou terapia combinada. Este projeto teve como objetivo explorar o uso de epi-drogas como estratégia terapêutica para a eliminação de células-tronco tumorais e reversão da quimiorresistência em tumores de cabeça e pescoço. Foram avaliadas 23 epi-drogas e 06 agentes quimioterápicos e seu efeito inibidor em três linhagens de carcinoma oral: SCC9, CAL27 e SCC25, e suas populações selvagem (WT) e resistente à Cisplatina (CisR), e suas subpopulações de células-tronco tumorais (CTT+) e células diferenciadas (CTT-). A viabilidade celular foi realizada para a seleção das epi-drogas, com resultados doseresposta mais favoráveis para 5-N-8-Q, Mocetinostat, Salermide e N-Oxalylglycine; bem como para o quimioterápico Disulfiram, que foi testadocomo uma alternativa ao uso da cisplatina para a terapia combinada. O acúmulo de CTT foi analisado por formação de esferas e citometria de fluxo e foi visto que houve redução na população celular tronco, tanto nos tratamentos em monoterapia, quanto em combinação com Disulfiram. Mocetinostat, Salermide e N-Oxalylglycine em monoterapia e Mocetinostat e Salermide combinados com Disulfiram reduziram o volume tumoral in vivo. Análises histológicas por HE mostraram um padrão de maior organização tecidual e a imunohistoquímica demonstrou diminuição dos marcadores de pluripotência, transição epitélio-mesênquima, agressividade e alterações nos reguladores epigenéticos, como aumento nos níveis de acetilação e metilação. A terapia combinada, Mocetinostat e Disulfiram, se mostrou a mais eficiente para eliminação de células-tronco tumorais e reversão da quimiorresistência, apontando como promissora estratégia terapêutica no combate ao carcinoma oral
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2023
- Data da defesa: 12.08.2023
- Status:
- Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
- Versão do Documento:
- Versão publicada (Published version)
- Acessar versão aberta:
-
ABNT
ESKENAZI, Ana Patricia Espaladori. Triagem de epi-drogas para a aplicação como terapia combinada na eliminação de células-tronco tumorais e reversão da quimiorresistência em câncer de cabeça e pescoço. 2023. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2023. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/58/58138/tde-25102023-153449/. Acesso em: 01 abr. 2026. -
APA
Eskenazi, A. P. E. (2023). Triagem de epi-drogas para a aplicação como terapia combinada na eliminação de células-tronco tumorais e reversão da quimiorresistência em câncer de cabeça e pescoço (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/58/58138/tde-25102023-153449/ -
NLM
Eskenazi APE. Triagem de epi-drogas para a aplicação como terapia combinada na eliminação de células-tronco tumorais e reversão da quimiorresistência em câncer de cabeça e pescoço [Internet]. 2023 ;[citado 2026 abr. 01 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/58/58138/tde-25102023-153449/ -
Vancouver
Eskenazi APE. Triagem de epi-drogas para a aplicação como terapia combinada na eliminação de células-tronco tumorais e reversão da quimiorresistência em câncer de cabeça e pescoço [Internet]. 2023 ;[citado 2026 abr. 01 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/58/58138/tde-25102023-153449/
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