Uma nova variante de splicing STK3/MST2 que exibe atividade de quinase reduzida e potencial clínico (2023)
- Authors:
- Autor USP: HENRIQUE, ANA MARIA RODRIGUES - IQ
- Unidade: IQ
- Sigla do Departamento: QBQ
- DOI: 10.11606/T.46.2023.tde-22112023-110206
- Subjects: NEOPLASIAS; PROLIFERAÇÃO CELULAR
- Keywords: Cancer; Câncer; Cell death; Cell proliferation; Hippo; Hippo; Kinase; Morte celular; MST2; MST2; Proliferação celular; Quinase
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: A via Hippo consiste em uma cascata de serina-treonina quinases que desempenha um papel central na transdução de sinais mecânicos. Em mamíferos, o eixo canônico da via consiste na ativação das quinases MST1 e MST2 (codificadas pelos genes STK4 e STK3, respectivamente) e LATS1 e LATS2. A ativação dos dois últimos culmina na fosforilação, retenção citoplasmática e inativação dos coativadores transcricionais YAP e TAZ. A inativação de Hippo resulta na localização nuclear de YAP/TAZ, aumento da proliferação e contribui para a transformação maligna em células epiteliais. No presente trabalho, identificamos que o exon 7, que codifica um segmento do domínio quinase de MST2, estava ausente em células malignas da glândula mamária humana, T4-2, mas não na linhagem não maligna, S1. A exclusão do exon 7 compromete a interação de MST2 com MOB1, um dos principais substratos de MST2. Ao contrário da proteína completa, a superexpressão de MST2 sem o exon 7 não resultou em aumento da morte celular, bem como, não diminuiu a proliferação celular. Esta nova variante de STK3/MST2, a qual denominamos STK3Δ7/MST2Δ7 é produto de um exon skipping e foi encontrada em amostras de tumores de pacientes, mas pouco predominante em amostras de tecidos normais. Além disso, em pacientes com câncer pancreático, a expressão STK3Δ7 resultou em menor sobrevida específica da doença. A retenção do exon 7 foi menor em tumores mais agressivos e com alto grau histológico. Em ensaio 3D, células não malignas com expressão ectópica de MST2Δ7 não respondem aos sinais inibitórios da membrana basal reconstituída e formam estruturas tumor-like. Esta nova variante perde sua atividade quinase e pode perturbar a homeostase tecidual pela incapacidade de ativar morte e inibir a proliferação celular, mesmo em microambientes repressores desses processos em células normais, como napresença membrana basal. Esses achados podem avançar o nosso conhecimento sobre progressão tumoral com possível relevância clínica
- Imprenta:
- Data da defesa: 06.09.2023
- Status:
- Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
- Versão do Documento:
- Versão publicada (Published version)
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ABNT
HENRIQUE, Ana Maria Rodrigues. Uma nova variante de splicing STK3/MST2 que exibe atividade de quinase reduzida e potencial clínico. 2023. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2023. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-22112023-110206/. Acesso em: 01 abr. 2026. -
APA
Henrique, A. M. R. (2023). Uma nova variante de splicing STK3/MST2 que exibe atividade de quinase reduzida e potencial clínico (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-22112023-110206/ -
NLM
Henrique AMR. Uma nova variante de splicing STK3/MST2 que exibe atividade de quinase reduzida e potencial clínico [Internet]. 2023 ;[citado 2026 abr. 01 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-22112023-110206/ -
Vancouver
Henrique AMR. Uma nova variante de splicing STK3/MST2 que exibe atividade de quinase reduzida e potencial clínico [Internet]. 2023 ;[citado 2026 abr. 01 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-22112023-110206/
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