Atividade dos transportadores de ânions orgânicos 1 e 3 empregando a farmacocinética da furosemida: impactos da gestação e da pielonefrite aguda (2022)
- Authors:
- Autor USP: BENZI, JHOHANN RICHARD DE LIMA - FCFRP
- Unidade: FCFRP
- Sigla do Departamento: 604
- DOI: 10.11606/T.60.2022.tde-19072023-154819
- Subjects: FARMACOCINÉTICA; GRAVIDEZ; NEFRITE; MULHERES
- Keywords: Cefuroxima; Clinical pharmacokinetics; Furosemida; Furosemide; Inflammation; OAT; OAT 1; OAT 3; Pielonefrite; Pregnancy
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: Os transportadores de ânions orgânicos (OAT) 1 e 3 são de fundamental importância na excreção renal e consequentemente no regime de dosagem de medicamentos. No entanto, pouco se conhece sobre a influência da inflamação associada à infecção renal, principalmente em gestantes, na expressão/atividade dos referidos transportadores. Assim, este estudo desenvolveu protocolos para investigação da inflamação e da gravidez na atividade in vivo dos OAT 1 e 3 pela avaliação da farmacocinética do marcador furosemida (FUR). No primeiro protocolo, o impacto da inflamação foi investigado em gestantes diagnosticadas com pielonefrite aguda (modelo de inflamação), nos segundos e terceiros trimestres da gestação. As pacientes foram tratadas com cefuroxima (CER) endovenosa 750 mg TID e receberam dose única oral de FUR 40 mg antes (n = 10) e 40 mg após (n = 7) o término do tratamento com o antibiótico, alta hospitalar e redução da inflamação. As concentrações de citocinas plasmáticas foram avaliadas nas duas etapas deste protocolo. Adicionalmente, buscou-se descrever a farmacocinética e a relação PK-PD da CER contra 3 possíveis MIC para Escherichia coli (2, 4 e 8 µg/mL) nesta população. O segundo protocolo deste estudo investigou o impacto da gestação em 10 participantes gestantes saudáveis e 12 participantes não gestantes saudáveis que receberam dose única oral de FUR 40 mg. Em todos os grupos e fases, as amostras seriadas de sangue e urina foram colhidas até 24h após a administração da FUR. Os métodos de quantificação de FUR, glicuronídeo de FUR e CER em matrizes biológicas foram desenvolvidos e validados em LC-MS/MS. A disposição cinética da FUR foi avaliada pelo modelo não compartimental. O impacto da inflamação (antes e após tratamento com CER) na farmacocinética da FUR foi avaliado pelo teste de Wilcoxon,enquanto o impacto da gravidez (grávidas e não grávidas) foi avaliado pelo teste de Mann-Whitney. O nível de significância foi fixado em 5% para ambos os testes. Os métodos bioanalíticos apresentaram sensibilidade e limites de confiança adequados para estudos de farmacocinética, possibilitando a quantificação de FUR, glicuronídeo de FUR e CER em até 24 h após as doses administradas. Quando comparado ao período pós-infecção/inflamação, as gestantes diagnosticadas com pielonefrite aguda apresentaram concentrações de citocinas plasmáticas de 2 até 100 vezes maiores para a MCP-1, TNF-α, IFN-γ, IL-6 e de até 10 vezes para a proteína C reativa. Além disso, apresentaram maiores valores medianos (intervalo interquartil) de Tmax 1,88 (1,38 - 4,52) h e menores valores de CLR 4,08 (2,36 - 6,35) L/h e CLSEC 3,95 (2,29 - 6,21) L/h de FUR. Ainda, após a primeira dose de CER, as pacientes gestantes apresentaram valores de Cmax: 43,0 (32,1 - 51,7) µg/mL, Tmax: 0,34 (0,29 - 0,46) h, AUC0-6: 66,7 (45,1 - 77,4) µgh/mL, AUC0-∞: 66,7 (45,1 - 77,4) µgxh/mL, t1/2: 1,71 (1,32 - 1,82) h, CLss: 10,3 (8,65 - 15,6) L/h, Fe: 28,2 (13,2 - 43,6) %, CLR: 3,01 (2,41 - 4,24) L/h, Vdc: 24,2 (20,3 - 29,8) L, Vdss: 23,7 (19,4 - 26,6) L e Fu 0,67 (0,59 - 0,74). O tratamento com CER empregado mostrou-se efetivo para 9 pacientes para MIC = 2 µg/mL, para 5 pacientes para MIC = 4 µg/mL e para nenhuma paciente para MIC = 8 µg/mL. Já no segundo protocolo, as participantes gestantes saudáveis apresentaram menores valores de AUC0-∞ 1110,48 (1033,88 - 1362,50) ng×h/mL, Ae 7,75 (5,67 - 10,04) mg e Fe 19,39 (14,50 - 25,11) %, como também maiores valores de CL/F 38,17 (34,83 - 45,17) L/h e CLNR 31,64 (27,91 - 41,16) L/h quando comparadas as participantes não gestantes saudáveis. Assim, conclui-se que a inflamação, avaliada pela pielonefrite aguda, reduziu aatividade in vivo dos OAT 1 e 3 em aproximadamente 50%. O estudo de PK-PD sugere que ajuste de dose de pelo menos 30% (dose total de aproximadamente 1 g) seria suficiente para que 8 das 10 pacientes investigadas apresentassem efetividade (fT>MIC ≥ 50%) para os MIC de 2 e 4 µg/mL. Finalmente, não se observou impacto da gestação na atividade in vivo dos OAT 1 e 3. No entanto, o aumento de aproximadamente 40% no CLNR e de aproximadamente 50% no CL/F das gestantes sugere que outra via de eliminação e/ou de absorção pode estar alterada nesta condição
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2022
- Data da defesa: 05.10.2022
- Status:
- Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
- Versão do Documento:
- Versão publicada (Published version)
- Acessar versão aberta:
-
ABNT
BENZI, Jhohann Richard de Lima. Atividade dos transportadores de ânions orgânicos 1 e 3 empregando a farmacocinética da furosemida: impactos da gestação e da pielonefrite aguda. 2022. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2022. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-19072023-154819/. Acesso em: 31 mar. 2026. -
APA
Benzi, J. R. de L. (2022). Atividade dos transportadores de ânions orgânicos 1 e 3 empregando a farmacocinética da furosemida: impactos da gestação e da pielonefrite aguda (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-19072023-154819/ -
NLM
Benzi JR de L. Atividade dos transportadores de ânions orgânicos 1 e 3 empregando a farmacocinética da furosemida: impactos da gestação e da pielonefrite aguda [Internet]. 2022 ;[citado 2026 mar. 31 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-19072023-154819/ -
Vancouver
Benzi JR de L. Atividade dos transportadores de ânions orgânicos 1 e 3 empregando a farmacocinética da furosemida: impactos da gestação e da pielonefrite aguda [Internet]. 2022 ;[citado 2026 mar. 31 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-19072023-154819/ - The effect of pregnancy-related hormones on hepatic transporters: studies with premenopausal human hepatocytes
- Influência do inibidor do transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2) cimetidina e do diabetes experimental na disposição cinética da gabapentina em ratos
- Assessment of vancomycin Penetration into cerebrospinal fluid in Patients with ventriculitis using a Physiologically based pharmacokinetic approach
- Changes in tramadol enantioselective pharmacokinetics and metabolism in rats with experimental diabetes treated or not with insulin
- Simple and rapid HPLC-UV methods for gabapentin quantification in human plasma and urine: applicability in pharmacokinetics and drug monitoring
- Extemporaneous compounding: a possible trigger tool to detect potential health incidents
- A scoping review on vancomycin monitoring in intermittent hemodialysis: current evidence and future perspectives
- Optimizing therapeutic drug monitoring in pregnant women: a critical literature review
- A pilot study of the maternal-fetal pharmacokinetics of furosemide in plasma, urine, and amniotic fluid of hypertensive parturient women under cesarean section
- Cetirizine reduces gabapentin plasma concentrations and effect: role of renal drug transporters for organic cations
Informações sobre a disponibilidade de versões do artigo em acesso aberto coletadas automaticamente via oaDOI API (Unpaywall).
Por se tratar de integração com serviço externo, podem existir diferentes versões do trabalho (como preprints ou postprints), que podem diferir da versão publicada.
How to cite
A citação é gerada automaticamente e pode não estar totalmente de acordo com as normas
