Caracterização dos efeitos de neuroproteção e neurodiferenciação de novos compostos inibidores de acetilcolinesterase em células PC12 diferenciadas em neurônios (2022)
- Authors:
- Autor USP: ONO, RENATA MELO DOS SANTOS - FMRP
- Unidade: FMRP
- Sigla do Departamento: RGE
- DOI: 10.11606/D.17.2022.tde-10042023-084601
- Subjects: DOENÇA DE ALZHEIMER; CÉLULAS HÍBRIDAS; NEURÔNIOS
- Keywords: Acetylcholinesterase inhibitors; Alzheimer's disease; Doença de Alzheimer; Donepezil-tacrine hybrids; Híbridos donepezila-tacrina; Inibidores de acetilcolinesterase; Neurodiferenciação; Neurodifferentiation; Neuroproteção; Neuroprotection
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: A doença de Alzheimer (DA) é uma enfermidade neurodegenerativa causada por danos progressivos que comprometem as funções cognitivas, comportamento e memória. A DA se desenvolve devido a diversas alterações culminando na morte de neurônios; entre essas alterações, destacam-se o acúmulo de peptídeos betaamilóide, hiperfosforilação da proteína tau, estresse oxidativo e redução nos níveis do neutrotransmissor acetilcolina (ACh). Os tratamentos atualmente empregados para a DA são os inibidores de acetilcolinesterase (AChEIs), enzima responsável pela degradação da ACh, porém, estes apresentam eficácia limitada e efeitos colaterais para alguns pacientes sob uso prolongado. Nesse contexto, novos compostos híbridos da classe dos AChEIs foram sintetizados a partir de donepezila e tacrina, os quais são fármacos utilizados no tratamento da DA; tais compostos híbridos, TAHB3 e TA8Amino, têm sido estudados no presente laboratório, sob a hipótese de que possam apresentar capacidade neuroprotetora frente a danos oxidativos, além de induzir a neurodiferenciação. O objetivo do trabalho foi analisar os efeitos neuroprotetores de TAHB3 e TA8Amino em células PC12 diferenciadas em neurônios, frente a danos oxidativos induzidos pelo peróxido de hidrogênio (H2O2), além de analisar a capacidade destes em induzir a neurodiferenciação das células PC12. Para avaliar a capacidade indutora de neurodiferenciação, as células foram tratadas durante 7 dias com os compostos AChEIs em concentração próxima ao IC50, 5 µM para os compostos híbridos e 10 µM para donepezila e tacrina. A neurodiferenciação foi avaliada por meio de análises morfológicas e quantitativas da porcentagem de diferenciação neuronal (comprovada pela expressão de marcadores neuronais por imunofluorescência e Western Blot), bem como análise do comprimento de neuritos. Para analisar o potencialneuroprotetor dos compostos, as células PC12 foram diferenciadas em neurônios, utilizando Neuronal Growth Factor - NGF durante 7 dias; após esse período, as células foram pré-tratadas com os AChEIs e depois submetidas à ação do H2O2. A porcentagem de viabilidade celular (ensaio do XTT), alteração da cinética do ciclo celular e indução de morte por apoptose e necrose (citometria de fluxo), foram avaliadas. Os resultados obtidos demonstraram que o composto TAHB3 foi capaz de induzir a neurodiferenciação das células PC12, havendo alterações morfológicas neuro-específicas, bem como aumento significativo na expressão do marcador neuronal β-III-tubulina. Nos ensaios de neuroproteção, nenhum dos compostos (TAHB3, TA8Amino, donepezila e tacrina) foi citotóxico para os neurônios diferenciados, sendo que testados isoladamente não reduziram a viabilidade e nem alteraram a cinética do ciclo celular; TAHB3 foi o único composto que exibiu potencial neuroprotetor frente aos danos oxidativos induzidos pelo H2O2 . Quanto à análise de indução de morte celular, observou-se que os tratamentos com os compostos isoladamente não aumentaram os níveis de morte; já em relação à neuroproteção, não foram obtidas diferenças significativas. Dessa forma, os resultados obtidos são interessantes e demonstram que o composto híbrido TAHB3 apresenta propriedades importantes na busca por novos candidatos a fármacos na terapia para a DA, por não ser citotóxico para as células PC12 diferenciadas em neurônios, além de apresentar potencial neuroprotetor frente a danos oxidativos e capacidade indutora de neurodiferenciação
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2022
- Data da defesa: 06.12.2022
- Status:
- Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
- Versão do Documento:
- Versão publicada (Published version)
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-
ABNT
ONO, Renata Melo dos Santos. Caracterização dos efeitos de neuroproteção e neurodiferenciação de novos compostos inibidores de acetilcolinesterase em células PC12 diferenciadas em neurônios. 2022. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2022. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-10042023-084601/. Acesso em: 08 abr. 2026. -
APA
Ono, R. M. dos S. (2022). Caracterização dos efeitos de neuroproteção e neurodiferenciação de novos compostos inibidores de acetilcolinesterase em células PC12 diferenciadas em neurônios (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-10042023-084601/ -
NLM
Ono RM dos S. Caracterização dos efeitos de neuroproteção e neurodiferenciação de novos compostos inibidores de acetilcolinesterase em células PC12 diferenciadas em neurônios [Internet]. 2022 ;[citado 2026 abr. 08 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-10042023-084601/ -
Vancouver
Ono RM dos S. Caracterização dos efeitos de neuroproteção e neurodiferenciação de novos compostos inibidores de acetilcolinesterase em células PC12 diferenciadas em neurônios [Internet]. 2022 ;[citado 2026 abr. 08 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-10042023-084601/ - NRF2 activation as a potential strategy to enhance neuronal survival under the exposure to oxidative stress
- Shared pathways between type 2 diabetes and alzheimer’s disease – oxidative and neurotoxic damages studied in neuronal models
- Potentiation of oxidative and neurotoxic damage by high glucose levels leading to neuronal death, mitochondrial dysfunction and impairment in dna damage repair may underlie the link between type 2 diabetes and alzheimer's disease
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