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Trabalho de evento-resumo

Proteômica quantitativa do plasma de pacientes sobreviventes e não sobreviventes com COVID-19 internados no hospital revela o potencial prognóstico, biomarcadores e alvos terapêuticos (2021)

  • Authors:
  • USP affiliated authors: THOMASSIAN, LARISSA TERCÍLIA GRIZZO - FOB ; DIONISIO, THIAGO JOSE - FOB ; SANTOS, CARLOS FERREIRA DOS - FOB ; BUZALAF, MARILIA AFONSO RABELO - FOB ; FLORA, DANIELE CASTRO DI - FOB ; VALLE, ALINE DIONIZIO - FOB ; PEREIRA, HELOISA APARECIDA BARBOSA DA SILVA - FOB ; GARBIERI, THAIS FRANCINI - FOB
  • Unidade: FOB
  • Subjects: PLASMA; PROTEÔMICA; COVID-19; BIOMARCADORES; PROTEÍNAS
  • Language: Português
  • Abstract: Introdução Em dezembro de 2019, em Wuhan, China, vários pacientes foram diagnosticados com pneumonia causada por um novo beta-coronavírus, denominado de coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV- 2,) se espalhando rapidamente pelo mundo originado uma pandemia sem precedentes (1). Cerca de 80% dos pacientes apresentam sintomas leves, sem complicações se recuperando até mesmo sem tratamentos. (2). Cerca de 20% de pacientes afetados, no entanto, desenvolvem dificuldade respiratória, necessitando de oxigenoterapia ou mesmo ventilação mecânica e quase 10% deles precisam de internação em unidades de terapia intensiva (UTI) (3). A mortalidade em consequência da COVID-19 é notavelmente alta; cerca de 48-90% nos pacientes intubados e colocados em ventilação mecânica, não sobrevivem em comparação a 22% para morte após intubação por outras pneumonias virais. A média de internação hospitalar é de aproximadamente 10 dias (4). Considerando a alta virulência do SARS-CoV-2, a falta de eficácia terapêutica, as altas taxas de mortalidade entre pacientes críticos, bem como o curto período entre a admissão no hospital e a morte, o desenvolvimento de novas abordagens que permitam avaliação precoce de quais casos provavelmente se tornarão críticos, bem como a descoberta de novos alvos terapêuticos, são cruciais. As alterações das proteínas plasmáticas são bons indicadores das alterações fisiopatológicas causadas por várias doenças, incluindo infecções virais. Nesse sentido, a análise proteômica do plasma é amplamente usada para descoberta de biomarcadores (5). Materiais e Métodos Neste estudo de coorte prospectivo, realizamos perfis proteômicos e laboratoriais do plasma de 163 pacientes internados no Hospital Estadual de Bauru (Bauru, SP, Brasil) entre 4 de maio e 4 de julho de 2020, que foram diagnosticados com COVID-19 por RT-PCR emamostras de esfregaço nasofaríngeo. Amostras de plasma foram coletadas na admissão do paciente para a rotina de análises de exames laboratoriais (contagem de leucócitos, contagem de neutrófilos, contagem de linfócitos, contagem de eosinófilos, contagem de plaquetas, hemoglobina, contagem de glóbulos vermelhos, ferritina, albumina, aspartato aminotransferase (TGO), alanina aminotransferase (TGP), creatinina fosfoquinase (CPK), ureia, creatinina, proteína C reativa (PCR), lactato desidrogenase (LDH), D-dímero e análise proteômica shotgun livre de marcadores. Com base no curso da doença, os pacientes foram divididos em 3 grupos: a) sintomas leves, com alta sem internação em unidade de terapia intensiva (UTI) (n = 76); b) sintomas severos, com alta após admissão em UTI (n = 56); c) críticos, que foram a óbito após admissão em UTI (n = 31). Análise estatística foi realizada com software GraphPad InStat (versão 3.0 para Windows; GraphPad Software Inc., La Jolla, CA, USA).Resultados Leucócitos e neutrófilos foram significativamente mais altos em pacientes com casos severos e críticos em comparação com os leves. Os linfócitos foram significativamente mais baixos em pacientes críticos em comparação aos leves e as plaquetas foram significativamente mais baixas em pacientes críticos em comparação a leves e severos. Ferritina, TGO, ureia e creatinina foram significativamente mais altas em pacientes críticos em comparação com os leves e severos. Albumina, CPK, LDH e dímero D foram significativamente maiores em pacientes severos e críticos em comparação com os leves. PCR foi significativamente maior em pacientes severos em comparação aos leves. A análise proteômica revelou mudanças marcantes entre os grupos nas proteínas plasmáticas relacionadas à ativação do sistema complemento, coagulação sanguínea, resposta humoral antimicrobiana,resposta inflamatória aguda e atividade de inibidores de endopeptidases. Níveis mais altos de IREB2, GELS, POLR3D, PON1 e ULBP6 na admissão ao hospital foram encontrados em pacientes com sintomas leves, enquanto níveis mais elevados de Gal-10 foram encontrados em pacientes críticos e severos. Discussão e Conclusão O presente estudo foi desenhado para descobrir biomarcadores prognósticos para pacientes com COVID-19 na admissão ao hospital, bem com buscar possíveis alvos terapêuticos. Os achados corroboram com estudos anteriores (6 ,7, 8). A comorbidade mais comum foi a hipertensão, demonstrando que alterações no sistema renina-angiotensina (SRA), com consequente ativação do inflamassoma NLRP3 é a razão provável pela qual os pacientes hipertensos são mais suscetíveis às formas severas de COVID-19 (9). Quanto aos exames laboratoriais, os pacientes críticos e severos quando comparados aos os pacientes leves, apresentaram níveis elevados de ferritina plasmática (10). A ferritina é um mediador da desregulação imunológica, e contribui para a tempestade de citocinas. O nível elevado de ferritina relaciona-se à menor expressão da proteína IREB2, sendo uma possibilidade terapêutica o aumento dos níveis dessa proteína com o objetivo de reduzir os níveis de ferritina e, por sua vez, a gravidade da COVID-19. A β-2 Microglobulina, proteína encontrada exclusivamente nos pacientes críticos e sendo um componente do MHC classe 1, está envolvida na apresentação de antígenos do sistema imune. A tempestade de citocinas desencadeada pela infecção exige uma coordenação entre a resposta imune inata e adaptativa nesses pacientes. Uma série de componentes do complemento estão aumentados nos pacientes críticos, e a hipercoagulabilidade presente nos pacientes críticos, está relacionada com ativação do sistema complemento após injúrias microvasculares da pelee do pulmão nesses, outro mecanismo envolvido na hipercoagulabilidade é a lesão endotelial provocada pela ligação, fusão de membrana e entrada viral do SARS CoV-2, uma vez que células endoteliais são caracterizadas por uma ampla expressão de receptores ACE 2 (Enzima Conversora da Angiotensina 2), que de uma forma simplista danificam as células endoteliais e provocam a expressão de genes protrombóticos. Nesses pacientes críticos com lesão endotelial há liberação da proteína VDPB, com efeito quimiotático através do complemento C5a, que atrai, agrega e ativa monócitos e neutrófilos, gerando uma explosão oxidativa. A vitamina D compete com o mesmo sítio de ligação com VDPB, reduzindo esse efeito quimiotático e controlando o curso da doença. GELS e CAZA 1 foram encontradas exclusivamente em pacientes leves, sendo proteínas de ligação ao cálcio, eliminam actina filamentosa circulante, apresentando propriedades pró-inflamatórias. Os níveis baixos de GELS no soro e plasma de pacientes com COVID -19 estão alinhados com nossos resultados, sendo sugerida a suplementação com a proteína GELS como potencial terapia para a COVID -19. Algumas proteínas protetoras estão envolvidas na resposta imune e na coagulação e foram identificadas em pacientes exclusivamente com sintomas leves, o que pode indicar por que alguns pacientes tiveram a doença na forma mais leve em relação a outros que tiveram a forma mais severa, sendo elas: PGRP2; FCN3; PEBP4; ULBP6. Um achado extremamente importante neste estudo foi a identificação da Gal 10, exclusivamente em pacientes críticos. Essa proteína apresentou uma dose-resposta, com níveis crescentes acompanhando o aumento da gravidade da doença. Gal 10 é a marca registrada de morte de eosinófilos e sofre transição de fase para o estado cristalino originando cristais, que promovem a imunidade do tipo 2.Os cristais de Charcot Leyden (CLCs) têm efeitos pró-inflamatórios nos pulmões, levando a um influxo de neutrófilos e monócitos após 6 a 24 h, respectivamente, o que é acompanhado pela produção de grandes quantidades de IL-6 e TNF-α no lavado broncoalveolar e de IL-1β e CCL2 (quimioatraente de monócitos) no tecido pulmonar. Os CLCs aumentam a imunidade a antígenos coadministrados. A Gal 10 pode estar relacionada à tempestade de citocinas, característica dos piores prognósticos. Um estudo pré-clínico mostrou que os anticorpos contra Gal-10 para CLCs pré- formados dissolveram completamente os cristais presentes no muco em 2 h (12). Esses anticorpos devem ser avaliados como uma terapia potencial para pacientes positivos para SARS-CoV-2, que são diagnosticados com altos níveis de CLCs na admissão. De acordo com nossas descobertas, as terapias potenciais para COVID-19 podem incluir suplementação com forma plasmática de GELS, aumento da expressão de POLR3D no início do estágio de infecção, administração de anticorpos contra CLCs, aumento da expressão de IREB2, aumento das proteínas associadas ao surfactante pulmonar, aumento da PON1 e modulação da interação entre o receptor ULBP6 / NKG2D. Assim, concluímos que várias proteínas envolvidas na patogênese da COVID -19 podem ser úteis para predizer o curso da doença quando analisadas na admissão do paciente em hospitais. Estas proteínas estão relacionadas principalmente com inflamação, resposta imune e coagulação sanguínea. Direcionar suas vias pode significar potencias novas terapias para a doença, o que deve ser validado em estudos posteriores.
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    • Título do periódico: Anais
  • Conference titles: JORMED - Jornada da Medicina USP Bauru

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    • ABNT

      FLORA, Daniele Castro Di et al. Proteômica quantitativa do plasma de pacientes sobreviventes e não sobreviventes com COVID-19 internados no hospital revela o potencial prognóstico, biomarcadores e alvos terapêuticos. 2021, Anais.. Macaé: CONGRESSE.ME, 2021. Disponível em: https://repositorio.usp.br/directbitstream/b67f4286-de24-40f5-a01b-bc19bae498d4/3122858.pdf. Acesso em: 24 abr. 2024.

    • APA

      Flora, D. C. D., Valle, A. D., Pereira, H. A. B. S., Garbieri, T. F., Grizzo, L. T., Dionisio, T. J., et al. (2021). Proteômica quantitativa do plasma de pacientes sobreviventes e não sobreviventes com COVID-19 internados no hospital revela o potencial prognóstico, biomarcadores e alvos terapêuticos. In Anais. Macaé: CONGRESSE.ME. Recuperado de https://repositorio.usp.br/directbitstream/b67f4286-de24-40f5-a01b-bc19bae498d4/3122858.pdf

    • NLM

      Flora DCD, Valle AD, Pereira HABS, Garbieri TF, Grizzo LT, Dionisio TJ, Rosa DCB, Santos CF dos, Buzalaf MAR. Proteômica quantitativa do plasma de pacientes sobreviventes e não sobreviventes com COVID-19 internados no hospital revela o potencial prognóstico, biomarcadores e alvos terapêuticos [Internet]. Anais. 2021 ;[citado 2024 abr. 24 ] Available from: https://repositorio.usp.br/directbitstream/b67f4286-de24-40f5-a01b-bc19bae498d4/3122858.pdf

    • Vancouver

      Flora DCD, Valle AD, Pereira HABS, Garbieri TF, Grizzo LT, Dionisio TJ, Rosa DCB, Santos CF dos, Buzalaf MAR. Proteômica quantitativa do plasma de pacientes sobreviventes e não sobreviventes com COVID-19 internados no hospital revela o potencial prognóstico, biomarcadores e alvos terapêuticos [Internet]. Anais. 2021 ;[citado 2024 abr. 24 ] Available from: https://repositorio.usp.br/directbitstream/b67f4286-de24-40f5-a01b-bc19bae498d4/3122858.pdf

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