Avaliação do papel dos microRNAs na imunopatogênese da microcefalia causada pelo Zika vírus em modelos experimentais (2022)
- Authors:
- Autor USP: POLONIO, CAROLINA MANGANELI - ICB
- Unidade: ICB
- Sigla do Departamento: BMI
- DOI: 10.11606/T.42.2022.tde-15022023-161314
- Subjects: ASTRÓCITOS; MICRORNAS; ZIKA VÍRUS; CAMUNDONGOS; TRANSCRIÇÃO GÊNICA; MICROCEFALIA; ANORMALIDADES CRANIOFACIAIS; EXPRESSÃO GÊNICA
- Keywords: astrocitos; astrocytes; autofagia; autophagy; CZS; microRNAs; microRNAs; neurodesenvolvimento; neurodevelopment; SCZ; susceptibility; suscetibilidade; Zika virus; Zika virus
- Language: Português
- Abstract: O Zika Virus (ZIKV) e um flavivirus que causa comprometimento neurologico caracterizando a Sindrome Congenita do ZIKV (SCZ). Embora as celulas precursoras neuronais e os neurônios sejam as celulas mais afetadas, os astrocitos sao mais suscetiveis a infeccao pelo ZIKV, uma vez que toleram maiores cargas virais, sofrem menos apoptose e sao utilizados para replicação viral. Varios reguladores de processos biologicos estao envolvidos na suscetibilidade a SCZ, incluindo os microRNAs (miRNAs). Os miRNAs sao pequenos RNAs nao codificantes que interagem com sequencias alvo de mRNA complementares para repressao pos-transcricional. Nesse contexto, o objetivo principal e investigar as interacoes miRNAs-mRNA durante a transmissao vertical do ZIKV, com foco em astrocitos. Primeiramente, demonstramos que o ZIKV aumenta a expressao miRNAs no cerebro total de camundongos neonatos nascidos de maes infectadas, estimulando a autofagia. A regulacao positiva do miR-295 limita a expressão do gene regulador da autofagia Bcl2l11 in vivo e em astrocitos in vitro. Alem disso, comparando o perfil de miRNAs em astrocitos primarios de camundongos SJL, observamos o aumento da expressao dos miR-295 e miR-302d. Utilizando plataformas bioinformaticas, mimetizadores e inibidores dos miRNAs, e ensaio de luciferase, demonstramos que os genes Ahrr, Neurod4 e Neurod6 sao regulados negativamente pelos miR-295 e miR-302d. Curiosamente, os miR-295 e miR-302d sao transcritos juntamente com os genes Nlrp12 e Larp7, respectivamente.E para entender melhor o mecanismo usado pelo ZIKV para induzir estes miRNAs, avaliamos fatores que levam a transcricao dos genes Nlrp12 e Larp7. De modo interessante, o ZIKV aumentou a expressao dos fatores de transcricao CEBP/b e da subunidade p65 de NF-kB. Corroborando, o ZIKV induziu o recrutamento de CEBP/b para o promotor de Nlrp12 e Larp7 e p65 para o promotor de Larp7. Ainda, a inibicao de Rela e Cebpb por siRNAs, diminuiu Nlrp12, Larp7, premiR-295, premiR-302d, miR-295 e miR-302d, enquanto aumentou a expressao dos genes Ahrr, Neurod4 e Neurod6. Em seguida, demonstramos que a ativação dessa via descrita e um mecanismo de suscetibilidade a SCZ, uma vez que nao observamos aumento da expressao de Cebpb, Rela, Nlrp12, premiR-295, Larp7, premiR-302d, miR-295 e miR-302d, e dos seus genes alvos, Ahrr, Neurod4, Neurod6 em astrocitos de camundongos C57BL/6 WT resistentes a microcefalia causada pelo ZIKV. Dessa forma, demonstramos que o ZIKV ativa os fatores de transcricao C/EBPb e NF-kB para aumentar a transcricao de Nlrp12 e Larp7 e, consequentemente, dos miR-295 e miR-302d em astrocitos SJL. Estes miRNAs levam a diminuicao da expressao dos genes Ahrr, Neurod4 e Neurod6, contribuindo para o desenvolvimento de SCZ em camundongos SJL suscetiveis, mas nao em camundongos C57BL/6 WT resistentes. Em conjunto, sugerimos um mecanismo de suscetibilidade ao desenvolvimento da SCZ
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- Data da defesa: 05.12.2022
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- Licença: cc-by-nc-sa
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ABNT
POLONIO, Carolina Manganeli. Avaliação do papel dos microRNAs na imunopatogênese da microcefalia causada pelo Zika vírus em modelos experimentais. 2022. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2022. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-15022023-161314/. Acesso em: 01 out. 2024. -
APA
Polonio, C. M. (2022). Avaliação do papel dos microRNAs na imunopatogênese da microcefalia causada pelo Zika vírus em modelos experimentais (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-15022023-161314/ -
NLM
Polonio CM. Avaliação do papel dos microRNAs na imunopatogênese da microcefalia causada pelo Zika vírus em modelos experimentais [Internet]. 2022 ;[citado 2024 out. 01 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-15022023-161314/ -
Vancouver
Polonio CM. Avaliação do papel dos microRNAs na imunopatogênese da microcefalia causada pelo Zika vírus em modelos experimentais [Internet]. 2022 ;[citado 2024 out. 01 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-15022023-161314/ - Avaliação da capacidade reguladora de células tronco mesenquimais endometriais no modelo de encefalomielite experimental automimune
- ZIKV infection and miRNA network in pathogenesis and immune response
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- AHR is a Zika virus host factor and a candidate target for antiviral therapy
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Informações sobre o DOI: 10.11606/T.42.2022.tde-15022023-161314 (Fonte: oaDOI API)
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