Papel da HDAC6 na regulação do estresse oxidativo e quimiorresistência de células-tronco tumorais em carcinoma oral (2022)
- Authors:
- Autor USP: TAVARES, MARCELA DE OLIVEIRA - FORP
- Unidade: FORP
- Sigla do Departamento: 803
- DOI: 10.11606/D.58.2022.tde-01122022-183514
- Subjects: CARCINOMA; CÉLULAS-TRONCO; ESTRESSE OXIDATIVO
- Keywords: Carcinoma oral; Células-tronco tumorais; Chemoresistance; HDAC6; Oral carcinoma; Quimiorresistência; Tumor stem cells
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: A quimiorresistência é um fator de intensificação de desenvolvimento de metástase durante as terapias contra o câncer. Inicia-se com um pequeno grupo de células identificadas como células-tronco tumorais (CTTs). No carcinoma oral, a população de CTTs é acumulada após a quimioterapia e modificações epigenéticas podem estar controlando esse processo. As HDACs são um grupo de enzimas desacetilases que regulam epigeneticamente a expressão gênica através da remoção de grupos acetila dos resíduos de lisina em histonas e proteínas nãohistonas. HDAC6 atua em vários processos fisiológicos, incluindo resposta ao estresse oxidativo, autofagia e resposta ao dano no DNA, e seu acúmulo está associado ao desenvolvimento de câncer e acumulo de CTTs. Este projeto teve como objetivo investigar o papel da HDAC6 na de quimiorresistência mediado pelas CTTs em carcinoma oral; avaliar a influência da HDAC6 na resposta aos danos do DNA e estresse oxidativo e sua aplicação como potencial alvo terapêutico para eliminar CTTs e reverter quimiorresistência. Foram utilizadas linhagens de carcinoma oral selvagem (CAL27 e SCC9), resistentes à cisplatina (CAL27 CisR e SCC9 CisR) e as células-tronco tumorais (CTT+) e não-tronco (CTT-) derivadas das linhagens resistentes. Identificamos aumento na expressão e concentração de HDAC6 por qPCR e Western Blot nas linhagens resistentes e nas CTTs. Determinamos por ensaio de esferas o uso de 15nM de Tubastatina A para reduzir as CTTs. Por imunofluorescência identificamos que HDAC6 desloca-se para o núcleo nas células resistentes, podendo contribuir na proteção contra danos no DNA, como observado pela expressão reduzida de phospho-H2A.X nas linhagens resistentes. Tubastatina A aumentou os níveis de phospho-H2A.X e diminuiu PRDX2 nas CTTs. O uso combinado de Tubastatina A e Cisplatina aumentou phosphoH2A.X. O estresse oxidativo foi avaliadopor ensaio de EROs e as enzimas antioxidantes (PRDX2, PRDX6, TXN e SOD2) por qPCR. Ressaltamos a expressão de PRDX2 elevada em todas as amostras. Identificamos por ensaio de apoptose celular que o uso de tubastatina A induz apoptose em CisR e CTTs das nossas linhagens, e em conjunto com cisplatina, obtivemos sucesso na indução apoptótica. Tubastatina A, ainda é capaz de induzir a redução de CTTs, identificada por citometria de fluxo. Concluímos que existe uma relação entre o acúmulo de HDAC6, diferenciação celular, estresse oxidativo, danos no DNA e apoptose. Essa interação pode estar influenciando a quimiorresistência celular, e sugerimos que a inibição farmacológica de HDAC6 pode ser uma estratégia terapêutica eficaz para reduzir as células-tronco tumorais e reverter a resistência à cisplatina
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2022
- Data da defesa: 31.01.2022
- Status:
- Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
- Versão do Documento:
- Versão publicada (Published version)
- Acessar versão aberta:
-
ABNT
TAVARES, Marcela de Oliveira. Papel da HDAC6 na regulação do estresse oxidativo e quimiorresistência de células-tronco tumorais em carcinoma oral. 2022. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2022. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/58/58138/tde-01122022-183514/. Acesso em: 01 abr. 2026. -
APA
Tavares, M. de O. (2022). Papel da HDAC6 na regulação do estresse oxidativo e quimiorresistência de células-tronco tumorais em carcinoma oral (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/58/58138/tde-01122022-183514/ -
NLM
Tavares M de O. Papel da HDAC6 na regulação do estresse oxidativo e quimiorresistência de células-tronco tumorais em carcinoma oral [Internet]. 2022 ;[citado 2026 abr. 01 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/58/58138/tde-01122022-183514/ -
Vancouver
Tavares M de O. Papel da HDAC6 na regulação do estresse oxidativo e quimiorresistência de células-tronco tumorais em carcinoma oral [Internet]. 2022 ;[citado 2026 abr. 01 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/58/58138/tde-01122022-183514/
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