Estudo das células mieloides supressoras e das vias de indução da expressão do gene Irg1 na tuberculose (2020)
- Authors:
- Autor USP: BOMFIM, CAIO CÉSAR BARBOSA - ICB
- Unidade: ICB
- Sigla do Departamento: BMI
- DOI: 10.11606/T.42.2020.tde-20042022-160412
- Subjects: TUBERCULOSE PULMONAR; CÉLULAS MIELOIDES; MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS; MACRÓFAGOS; GRANULÓCITOS; ANTICORPOS MONOCLONAIS; LINFÓCITOS T; CAMUNDONGOS; EXPRESSÃO GÊNICA; VIRULÊNCIA
- Keywords: Irg1; Irg1; Itaconate; Itaconato; MDSC; MDSC; tuberculose; tuberculosis
- Language: Português
- Abstract: A tuberculose (TB) é uma doença infecciosa causada por bactérias pertencentes ao complexo M. tuberculosis. A pneumonia exacerbada com áreasnecróticas e infiltrados granulocíticos caracteriza algumas das formas graves de TB que acomete não apenas crianças e indivíduos imuno comprometidos, mas também pessoas infectadas com cepas de alta virulência. Embora os granulócitos contribuam na resposta do hospedeiro contra infecções bacterianas, seu papel na progressão da doença grave é ainda controverso. Além disso, um importante mecanismo envolvido na regulação do recrutamento de granulócitos na TB se dá através da expressão do gene Irg1 e produção do itaconato. Portanto, compreender as vias moleculares que induzem a expressão do gene Irg1 é um importante passo para entender a etiologia das formas graves de TB. Considerando esses aspectos, este estudo foi subdivido em duas partes: a) avaliar o papel das células mieloides supressoras (MDSCs) naprogressão da TB grave causada pela cepa hipervirulenta MP287/03 (Mycobacteriumbovis), em camundongos C57BL/6; e b) investigar os mecanismos moleculares pelos quais a Mycobacterium tuberculosis induz a expressão do gene Irg1 em macrófagos murinos. Em relação à TB causada pelas micobactérias MP287/03, observamos uma diminuição da massa corpórea, bem como uma piora da patologia pulmonar do dia 21 ao 28 pós-infecção (p.i.). Durante este período, as células CD11b+GR1int GR1int acumularam progressivamente na medula óssea, sangue e pulmão, sugerindo que elas são originadas na medula óssea emigram para o pulmão através da corrente sanguínea.Enquanto as células CD11b+GR1high e CD11b+GR1int nos controles eram respectivamente neutrófilos (Ly6G+Ly6Clow) e monócitos (Ly6G-Ly6Chigh), a população CD11b+GR1int em camundongos infectados com a cepa hipervirulenta apresentaramexpressão intermediária de Ly6G e Ly6C e granulosidade semelhante à neutrófilos. Essa população também expressou marcadores de células mieloides imaturas como CD117 (c-KIT), CD124 (IL-4Rα) e CD135 (Flt-3). Além disso, as células CD11b+GR1+ da medula óssea de animais infectados com a cepa hipervirulenta suprimiram a proliferação de linfócitos T CD4+ e CD8+, assim como a produção de IFN-γ. A supressão de linfócitos T in vivo foi evidenciada pela diminuição da produção de IFN-γ e IL-17 no pulmão do dia 28 p.i. comparado com o dia 21 p.i., enquanto que a produção de IL-10 estava aumentada. A expressão de PD-L1 em altos níveis na superfície das MDSCs parece ser um dos mecanismos envolvidos na imunossupressão. Para eliminar as MDSCs, camundongos infectados com a cepa hipervirulenta, já apresentando perda da massa corpórea, foram tratados com o anticorpo monoclonal anti-GR1. Uma redução na carga bacteriana e na inflamação pulmonar, bem como aumento na produção de IFN-γ e na sobrevida dos animais, foi observada nos camundongos tratados com anticorpo anti-GR1. Esses resultados comprovam que as MDSCs induzem imunossupressão e, consequentemente, agravam a doença causada por micobactérias hipervirulentas.A cerca do mecanismo envolvido na indução da expressão do gene Irg1 pela M. tuberculosis, nós observamos a participação parcial da via de sinalização do TLR2-MyD88-NFkB. Além disso, ensaios utilizando substâncias inibidoras revelaram que a fagocitose e a acidificação do fagossomo são importantes para a resposta a micobactérias, mas não a LPS ou PAM3CSK4. Interessantemente, nós mostramos que a indução da respostado Irg1 causada pelas micobactérias é também dependente da molécula bacteria naESAT-6 e das vias de sinalização do macrófago STING e interferon do tipo I (IFN-I). Baseado nesses achados nós hipotetizamos que as micobactérias induzem aexpressão do gene Irg1 através da interação de 2 vias: 1) indução de NFkB dependente de TLR2-MyD88 presumidamente na superfície da célula do hospedeiro e 2) um sinal amplificador crítico estimulado pela fagocitose e dependente da liberação no citosol mediada por ESAT-6 de produtos bacterianos com consequente ativaçãode STING e produção de IFN-I. Juntos, os dados obtidos nesse estudo contribuem para uma maior compreensão da imunopatologia da TB e abre perspectivas para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas que visam atenuar a gravidadeda doença
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- Data da defesa: 03.07.2020
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ABNT
BOMFIM, Caio César Barbosa. Estudo das células mieloides supressoras e das vias de indução da expressão do gene Irg1 na tuberculose. 2020. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2020. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-20042022-160412/. Acesso em: 25 maio 2025. -
APA
Bomfim, C. C. B. (2020). Estudo das células mieloides supressoras e das vias de indução da expressão do gene Irg1 na tuberculose (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-20042022-160412/ -
NLM
Bomfim CCB. Estudo das células mieloides supressoras e das vias de indução da expressão do gene Irg1 na tuberculose [Internet]. 2020 ;[citado 2025 maio 25 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-20042022-160412/ -
Vancouver
Bomfim CCB. Estudo das células mieloides supressoras e das vias de indução da expressão do gene Irg1 na tuberculose [Internet]. 2020 ;[citado 2025 maio 25 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-20042022-160412/ - Papel do receptor P2X7 na modulação da resposta imune pulmonar induzida por micobactérias hipervirulentas
- Irg1 induction in macrophages infected with Mycobacterium tuberculosis depends on STING/IFNAR-dependent signaling pathway
- T cell-specific P2RX7 favors lung parenchymal CD4+ T cell accumulation in response to severe lung infections
- Combining host genetics and functional analysis to depict inflammasome contribution in Tuberculosis susceptibility and outcome in endemic areas
- Inhibiting adenosine receptor signaling promotes accumulation of effector CD4+ T cells in the lung parenchyma during severe tuberculosis
- T cell-specific P2RX7 favors lung parenchymal CD4+ T cell accumulation in response to severe lung infections
- P2x7 receptor signaling blockade reduces lung inflammation and necrosis during severe experimental tuberculosis
- Harmful effects of granulocytic myeloid-derived suppressor cells on tuberculosis caused by hypervirulent mycobacteria
Informações sobre o DOI: 10.11606/T.42.2020.tde-20042022-160412 (Fonte: oaDOI API)
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