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Tese

Avaliação dos sensores metabólicos AMPK e HIF-1 nas funções das células B (2021)

  • Authors:
  • Autor USP: BASSO, PAULO JOSÉ - ICB
  • Unidade: ICB
  • Sigla do Departamento: BMI
  • DOI: 10.11606/T.42.2021.tde-29042022-154607
  • Subjects: COLITE; ANÓXIA; LINFÓCITOS B; METABOLISMO CELULAR; ANTICORPOS; CAMUNDONGOS; IMUNOGLOBULINAS; PLASMA DE ANIMAL
  • Keywords: B lymphocytes; colite; imunização; colitis; hipóxia; hypoxia; immunization; Linfócitos B; metabolism; metabolismo; plasma cells; plasmócitos
  • Language: Português
  • Abstract: É recente a noção de que as células podem modificar suas atividades metabólicas para executarem funções específicas sob determinada pressão do meio externo ou interno. Para isso, sensores metabólicos, como AMPK e HIF-1α, interpretam sinais intra e extracelulares para coordenar o destino celular, regulando processos energéticos, de ativação, crescimento e diferenciação. No entanto, o papel desses sensores nas células B tem sido pouco explorado. Nossa hipótese foi que a modulação da atividade de AMPK e/ou HIF-1α alteraria o metabolismo, as funções, a longevidade e a diferenciação de células B em células secretoras de anticorpos (ASCs), com potencial significativo sobre o curso de doenças inflamatórias. Os resultados mostraram que células B deficientes de AMPK (AMPKB) estimuladas com LPS aumentaram a captação de glicose, a atividade glicolítica aeróbica e o perfil de ativação com elevada expressão de moléculas coestimuladoras (CD40 e CD86), aumento na síntese de citocinas (IL-10 e IL-6) e maior secreção de anticorpos por ASCs. Contrariamente, células B tratadas com agonista de AMPK ou deficientes na proteína negativamente regulada por AMPK, mTORC1, diminuíram a expressão de moléculas coestimuladoras, a síntese de citocinas e a glicólise aeróbica. Adicionalmente, células AMPKB diminuíram a massa, a atividade e a capacidade respirátoria mitocondriais. Animais AMPKB submetidos à colite aguda por DSS tiveram melhora significativa dos sinais clínicos, mas tiveram pior prognóstico na colite experimental crônica.Experimentos de imunização aguda mostraram que a ausência de AMPK em células B aumenta a secreção de anticorpos, mas diminui a expressão de ULK1, prejudicando a mitofagia. No entanto, após o redesafio antigênico, células B aumentaram a produção de ROS e a peroxidação lipídica, comprometendo a frequência de células e a síntese de anticorpos em longo prazo. Utilizando um sistema in vitro de indução de células B de centro germinativo, foi encontrado que a hipóxia prejudicou a troca de isotipo de imunoglobulinas (TII) para IgG1, mas não interferiu na diferenciação de plasmócitos. Da mesma forma, a superexpressão e a deleção de HIF-1 diminuiu e aumentou, respectivamente, a TII para IgG1, sem influenciar a frequência de plasmócitos. Finalmente, a deleção de HIF-1α em células B oito semanas após serem transferidas adotivamente para camundongos Rag2-/- recipientes imunizados com NP-KLH comprometeu a frequência de plasmócitos de vida longa na medula óssea e no baço. Em conjunto, AMPK coordena a ativação, o metabolismo, a homeostase mitocondrial e a produção de anticorpos em células B e tem potencial para tratar doenças inflamatórias agudas. Já HIF-1 é importante para a manutenção de plasmócitos de vida longa e TII para IgG1
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 08.03.2021
    • Acesso à fonteAcesso à fonteDOI

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    Status:
    Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
    Versão do Documento:
    Versão publicada (Published version)
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    • ABNT

      BASSO, Paulo José. Avaliação dos sensores metabólicos AMPK e HIF-1 nas funções das células B. 2021. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2021. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-29042022-154607/. Acesso em: 31 mar. 2026.

    • APA

      Basso, P. J. (2021). Avaliação dos sensores metabólicos AMPK e HIF-1 nas funções das células B (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-29042022-154607/

    • NLM

      Basso PJ. Avaliação dos sensores metabólicos AMPK e HIF-1 nas funções das células B [Internet]. 2021 ;[citado 2026 mar. 31 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-29042022-154607/

    • Vancouver

      Basso PJ. Avaliação dos sensores metabólicos AMPK e HIF-1 nas funções das células B [Internet]. 2021 ;[citado 2026 mar. 31 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-29042022-154607/

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