Validação da enzima CTP: fosfoetanolamina-citidilil-transferase e do transporte de etanolamina como novos alvos para o desenvolvimento racional de novos fármacos para o tratamento do carcinoma de pulmão de células não pequenas (2020)
- Authors:
- Autor USP: TEIXEIRA, SARAH FERNANDES - ICB
- Unidade: ICB
- Sigla do Departamento: BMF
- DOI: 10.11606/T.42.2020.tde-05012021-155237
- Subjects: NEOPLASIAS PULMONARES; CARCINOMA; AMÔNIA; FÁRMACOS (SISTEMA RESPIRATÓRIO); ENZIMAS; APOPTOSE
- Keywords: Carcinoma de pulmão de células não pequenas; CTP:fosfoetanolamina-citidilil-transferase (Pcyt2); CTP:phosphoethanolamine cytidylyltransferase (Pcyt2); Ethanolamine transport; Fosfatidiletanolamina; Non-small cell lung cancer (NSCLC); Phosphatidylethanolamine; Transporte de etanolamina
- Language: Português
- Abstract: A pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos cresce há décadas, contudo, a chegada de novos fármacos na terapêutica sofre pelos entraves da validação de alvos. Neste contexto, muitas doenças graves permanecem sem cura, dentre elas, o carcinoma de pulmão (CP). O CP é o câncer de maior morbidade e mortalidade em todo o mundo, sendo cerca de oitenta por cento dos casos diagnosticados como carcinoma de pulmão de células não pequenas (CPCNP). O nosso grupo trabalha no desenvolvimento racional de novos fármacos capazes de interferir na produção de fosfatidiletanolamina (PE) como uma estratégia inovadora para o tratamento de CPCNP. Este enfoque é devido ao aumento deste fosfolipídio nos CPCNP e a relação deste com a progressão tumoral. Há duas formas de reduzir a produção de PE: 1) reduzir a atividade da enzima CTP:fosfoetanolamina-citidilil-transferase (Pcyt2), responsável pela etapa limitante da sua principal via de produção e 2) reduzir o aporte celular de etanolamina, substrato inicial de todas as rotas de produção de PE. Dessa forma, este trabalho avaliou in vitro e in vivo a importância da atividade da enzima Pcyt2 e do transporte de etanolamina em modelos de CPCNP. O efeito da inibição da Pcyt2 foi avaliado frente ao inibidor, meclizina, e utilizando células A549 e LL2/LC1 com deleção do gene PCYT2 (KO) e selvagens (WT). A inibição do transporte de etanolamina foi avaliada utilizando o inibidor DL-1-amino-2- propanol. A inibição concomitante da Pcyt2 e do transporte de etanolamina reduziu a viabilidade das células A549 por mecanismos independentes de apoptose.O mecaismo de ação da meclizina se mostrou associado aos danos mitocondriais. As células, A549 KO apresentaram diminuída proliferação celular, possivelmente associada a redução da proteína Rb fosforilada, resultante da ação da p21 e da p53 fosforiladas. A PE e o transporte de etanolamina se mostraram essenciais para a proliferação celular, pois apenas em cultura de células A549 selvagens expressando Pcyt2 a suplementação de etanolamina ou de soro foi capaz de aumentar a taxa proliferativa. As células LL2/LC1 KO demandam mais tempo para a formação de tumores em camundongos, corroborando a importância da Pcyt2 para o desenvolvimento tumoral. Em conjunto, estes dados mostram o potencial da enzima Pcyt2 e do transporte de etanolamina como alvos de agentes citostáticos para a terapêutica de CPCNP
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- Data da defesa: 10.09.2020
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- Cor do Acesso Aberto: gold
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ABNT
TEIXEIRA, Sarah Fernandes. Validação da enzima CTP: fosfoetanolamina-citidilil-transferase e do transporte de etanolamina como novos alvos para o desenvolvimento racional de novos fármacos para o tratamento do carcinoma de pulmão de células não pequenas. 2020. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2020. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42136/tde-05012021-155237/. Acesso em: 17 set. 2024. -
APA
Teixeira, S. F. (2020). Validação da enzima CTP: fosfoetanolamina-citidilil-transferase e do transporte de etanolamina como novos alvos para o desenvolvimento racional de novos fármacos para o tratamento do carcinoma de pulmão de células não pequenas (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42136/tde-05012021-155237/ -
NLM
Teixeira SF. Validação da enzima CTP: fosfoetanolamina-citidilil-transferase e do transporte de etanolamina como novos alvos para o desenvolvimento racional de novos fármacos para o tratamento do carcinoma de pulmão de células não pequenas [Internet]. 2020 ;[citado 2024 set. 17 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42136/tde-05012021-155237/ -
Vancouver
Teixeira SF. Validação da enzima CTP: fosfoetanolamina-citidilil-transferase e do transporte de etanolamina como novos alvos para o desenvolvimento racional de novos fármacos para o tratamento do carcinoma de pulmão de células não pequenas [Internet]. 2020 ;[citado 2024 set. 17 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42136/tde-05012021-155237/ - Avaliação da atividade do CHY-1, um novo análogo da miltefosina, como potencial inibidor da enzima CTP: fosfoetanolamina-citidilil-transferase, sobre o carcinoma de pulmão de não-pequenas células
- Edelfosine: an antitumor drug prototype
- Adjuvant vaccination with allogenic dendritic cells significantly prolongs overall survival in high-grade gliomas: results of a phase II trial
- Near-complete remission of Glioblastoma in a patient treated with an allogenic dendritic cell-based vaccine: the role of tumor-specific CD4+T-cell cytokine secretion pattern in predicting response and recurrence
Informações sobre o DOI: 10.11606/T.42.2020.tde-05012021-155237 (Fonte: oaDOI API)
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