Busca de pequenas moléculas naturais inibidoras da Rab10 para o tratamento da doença de Alzheimer (2022)
- Authors:
- Autor USP: ALVES, LEVY BUENO - FMRP
- Unidade: FMRP
- Sigla do Departamento: RGE
- DOI: 10.11606/D.17.2022.tde-08082022-110212
- Subjects: DEMÊNCIA; BIOINFORMÁTICA; DOENÇA DE ALZHEIMER; PROTEÍNAS G
- Keywords: Bioinformatics; Dementia; Descoberta de medicamentos; Drug discovery; In silico; Pequenas GTPases; Small GTPases
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: A doença de Alzheimer (DA) é uma enfermidade neurodegenerativa, poligênica e multifatorial associada ao envelhecimento. Apesar dos avanços nos investimentos, até o momento não existe tratamento eficaz para essa demência. Diversos alvos enzimáticos foram e ainda são estudados na tentativa de descobrir novos medicamentos para o tratamento da DA; no entanto, as Rab GTPases ainda são relativamente inexploradas. Essas enzimas regulam os processos celulares por meio da alternância dos nucleotídeos GDP e GTP. Estudos indicam que o knockdown da Rab10 reduz a produção de peptídeos Aβ42 no parênquima cerebral, tornando-a um alvo promissor para o tratamento da DA. A fim de identificar potenciais inibidores da Rab10, utilizou-se a técnica de SBVS (do inglês, Structure-Based virtual screening) considerando um conjunto de 80763 produtos naturais da base de dados ZINC 15. A estrutura da Rab10 foi obtida da base de dados Protein Data Bank (PDB) e o programa Autodock Vina foi usado no SBVS, realizado em três etapas sequenciais com o objetivo de filtrar potenciais substâncias bioativas contra essa enzima. O protocolo de SBVS foi validado pelo redocking do nucleotídeo GNP co-cristalizado e as energias de ligação dos nucleotídeos GDP e de GTP foram usadas como controle na análise farmacodinâmica. Desse modo, foi possível selecionar 45 compostos com energia de ligação menor ou igual a -11 Kcal.mol-1. As propriedades de absorção, distribuição, metabolização, excreção e toxicidade (ADME/T) destes compostos foram avaliadas por meio do uso do programa SwissADME, onde foi possível identificar 6 moléculas promissoras. Os complexos resultantes foram submetidos a simulações de dinâmica molecular para a análise da farmacodinâmica ao longo do tempo. Os resultados sugerem que o composto ZINC4090657 (derivado de quinolizidina) e os compostos ZINC4000106 e ZINC0630250 (derivados decumarina) possuem características farmacológicas favoráveis para a inibição da Rab10, sendo ZINC4090657 o mais promissor
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2022
- Data da defesa: 30.05.2022
- Status:
- Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
- Versão do Documento:
- Versão publicada (Published version)
- Acessar versão aberta:
-
ABNT
ALVES, Levy Bueno. Busca de pequenas moléculas naturais inibidoras da Rab10 para o tratamento da doença de Alzheimer. 2022. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2022. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-08082022-110212/. Acesso em: 07 maio 2026. -
APA
Alves, L. B. (2022). Busca de pequenas moléculas naturais inibidoras da Rab10 para o tratamento da doença de Alzheimer (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-08082022-110212/ -
NLM
Alves LB. Busca de pequenas moléculas naturais inibidoras da Rab10 para o tratamento da doença de Alzheimer [Internet]. 2022 ;[citado 2026 maio 07 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-08082022-110212/ -
Vancouver
Alves LB. Busca de pequenas moléculas naturais inibidoras da Rab10 para o tratamento da doença de Alzheimer [Internet]. 2022 ;[citado 2026 maio 07 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-08082022-110212/ - Virtual screening de pequenas moléculas naturais contra a rab10 para o tratamento da doença de alzheimer
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