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Tese

Estudo genômico de indivíduos com deficiência congênita de membros (2021)

  • Authors:
  • Autor USP: ROCHA, LETÍCIA ALVES DA - FM
  • Unidade: FM
  • DOI: 10.11606/D.5.2021.tde-28092021-084647
  • Subjects: ANÁLISE DE SEQUÊNCIA DE DNA; GENÉTICA; GENÉTICA MÉDICA
  • Keywords: Congenital abnormalities; Genetics; Genetics Medical; Highthroughput nucleotide sequencing; Limb deformities Congenital; Sequence analysis DNA; Syndrome
  • Language: Português
  • Abstract: A deficiência congênita de membros (DCM) é uma das anomalias congênitas mais comuns e caracteriza-se por uma hipoplasia ou aplasia de um ou mais ossos dos membros. A DCM apresenta uma heterogeneidade ampla, com aspectos etiológicos abrangendo fatores genéticos diversos e/ou fatores ambientais. Pode se apresentar como um achado isolado ou estar associado a outras anomalias congênitas. O objetivo do estudo foi caracterizar as bases genéticas e avaliar os achados clínico-radiológicos de um grupo de indivíduos com DCM. A casuística foi composta por 44 indivíduos, pertencentes a 35 famílias, que apresentavam acometimento de múltiplos ossos longos ou um único osso longo associado a outras anomalias congênitas e/ou oligodactilia. Os indivíduos foram classificados em formas isoladas ou sindrômicas, pela localização do acometimento nos membros e pelo comprometimento anatômico. Os estudos moleculares empregados foram direcionados para a hipótese clínica aventada e, na ausência de uma hipótese, ou na eventualidade de não haver uma etiologia conhecida, foram realizados o sequenciamento de nova geração (NGS) e o array genômico. Na casuística, o grau de acometimento dos membros foi variável, sendo mais prevalente o envolvimento dos membros superiores e os defeitos longitudinais, particularmente pré e pós-axial. Dentre os ossos acometidos, houve um maior acometimento do rádio (77,3%) e da fíbula (80%) nos membros superiores e inferiores, respectivamente. As formas sindrômicas foram predominantes (65,7%), com uma hipótese clínica estabelecida em 74% dos casos, incluindo síndromes reconhecidamente associadas a DCM, como a síndrome de Rothmund-Thomson (quatro casos) e as síndromes TAR e HoltOram, com três casos cada. Em 16 probandos da casuística (45,7%) foram encontradas variantes intragênicas ou uma variação do número de cópias (CNV)s, 14 no grupo sindrômicoe dois no grupo dos não sindrômicos, incluindo a confirmação na maioria dos casos com uma hipótese clínica aventada. Esta maior detecção no grupo das formas sindrômicas (60,8%), comparada com o grupo apenas com anomalias dos membros (16,7%), foi estatisticamente significante, mostrando a efetividade das técnicas empregadas, particularmente o NGS, nas formas sindrômicas. Variantes novas não reportadas previamente na literatura foram encontradas nos genes NSDHL, CTC1, PUF60, TBX5 e WNT7A, ampliando o espectro de variantes associadas a estes genes. Dentre os achados encontrados nas formas sindrômicas clássicas destacam-se dois deles: a presença de uma classe de variante rara, uma duplicação intragênica em TBX5, na síndrome de Holt-Oram e a presença de dois polimorfismos novos, um deles na região 3UTR do gene RBM8A, recentemente descrito na literatura em indivíduos de origem africana, em dois dos três indivíduos analisados com a síndrome TAR. Neste caso, este achado enfatiza as diferenças nas frequências alélicas de variantes comuns e a necessidade de estudos em populações menos representadas globalmente e com grande miscigenação, como a brasileira. Em duas síndromes recentemente descritas, a síndrome Coats plus e Verheij, nas quais a DCM não é considerada um achado cardinal, a presença do defeito préaxial nos dois indivíduos avaliados sugere que este achado possa ser mais comum, a depender das coortes avaliadas. Dentre as formas não sindrômicas, variantes foram encontradas no gene WNT7A o qual pertence a uma das vias importantes para o desenvolvimento dos membros confirmando a hipótese de síndrome de Fuhrmann em um indivíduo e em uma duplicação de BHLHA9 em seis indivíduos de uma família com mãos e pés fendidos com deficiência de osso longo (apenas três com expressão fenotípica, demonstrando uma penetrância incompleta). No grupo de oitoindivíduos com diagnósticos clínicos de síndromes sem etiologia genética conhecida, mesmo com o uso de análises amplas, incluindo o sequenciamento do exoma do trio e análise de CNVs, não foi possível identificar uma causa genética. O estudo da etiologia genética na DCM é um desafio dada a complexidade de fenótipos distintos associados a esta anomalia congênita, assim como o não conhecimento das bases genéticas em diversas formas isoladas, não-sindrômicas
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 23.06.2021
    • Acesso à fonteAcesso à fonteDOI
    Informações sobre o DOI: 10.11606/D.5.2021.tde-28092021-084647 (Fonte: oaDOI API)
    • Este periódico é de acesso aberto
    • Este artigo é de acesso aberto
    • URL de acesso aberto
    • Cor do Acesso Aberto: gold
    • Licença: cc-by-nc-sa
    How to cite
    A citação é gerada automaticamente e pode não estar totalmente de acordo com as normas

    • ABNT

      ROCHA, Letícia Alves da. Estudo genômico de indivíduos com deficiência congênita de membros. 2021. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2021. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5141/tde-28092021-084647/. Acesso em: 30 dez. 2025.

    • APA

      Rocha, L. A. da. (2021). Estudo genômico de indivíduos com deficiência congênita de membros (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5141/tde-28092021-084647/

    • NLM

      Rocha LA da. Estudo genômico de indivíduos com deficiência congênita de membros [Internet]. 2021 ;[citado 2025 dez. 30 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5141/tde-28092021-084647/

    • Vancouver

      Rocha LA da. Estudo genômico de indivíduos com deficiência congênita de membros [Internet]. 2021 ;[citado 2025 dez. 30 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5141/tde-28092021-084647/

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