Planejamento, síntese e avaliação biológica de candidatos a fármacos: busca de inibidores epigenéticos da Sirtuína 2 Sir2 (2022)
- Authors:
- Autor USP: PEREIRA, EVELIN FORNARI - FCF
- Unidade: FCF
- Sigla do Departamento: FBF
- DOI: 10.11606/T.9.2022.tde-29072022-222034
- Subjects: PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS; DOENÇA DE CHAGAS
- Keywords: Chagas Disease; Doença de Chagas; Drug Design; LBDD; LBDD; Planejamento de Fármacos; Síntese; Sirtuin 2; Sirtuína 2; Synthesis
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: As doenças negligenciadas são causadas por agentes infecciosos e parasitários, como vírus, bactérias, protozoários e helmintos. Essas doenças são prevalentes em populações de baixa renda que vivem em países em desenvolvimento e são responsáveis por incapacitar e levar milhares de pessoas à morte. Este nome se dá pois, apesar de sua grande relevância médica, recebem pouca atenção dos governos e indústrias farmacêuticas. Dentre essas doenças podemos destacar a Doença de Chagas, doença infecciosa causada pelo parasita hemoflagelado Trypanosoma cruzi. Endêmica em 21 países, com 6 a 7 milhões de pessoas infectadas resultando em 7500 mortes por ano. A quimioterapia disponível contra essa parasitose é baseada em apenas dois medicamentos, o benznidazol e o nifurtimox, ativos principalmente na fase aguda da doença e com efeitos adversos graves que comprometem a adesão ao tratamento e, além disso, apesar dos enormes esforços na pesquisa de novos agentes antichagásicos em nível nacional e internacional, na maioria realizada academicamente, ainda não foram encontradas alternativas terapêuticas para a doença, persistindo, assim, a necessidade de descoberta e desenvolvimento de novos fármacos. O início de um planejamento de um novo fármaco se dá pela definição de um alvo bioquímico a ser utilizado na busca de moléculas que possam exercer a função de inibidores ou moduladores, conforme a atividade biológica desejada. Neste sentido, as sirtuínas 2 (Sir2) são enzimas que se mostraram essenciais para o crescimento in vitro do T. cruzi em suas formas amastigota e epimastigota. No caso de tripanossomatídeos, em geral, a superexpressão de Sir2 está relacionada à sobrevivência de formas amastigotas. Assim, essas evidências indicam que a Sir2 de tripanosomatídeos tem grande potencial como alvo biológico na busca e desenvolvimento de novos fármacosantichagásicos. O objetivo principal deste projeto foi identificar moléculas que apresentaram atividade inibitória para a sirtuína 2 de T. cruzi por meio da utilização da estratégia de Planejamento de Fármacos Baseada no Ligante - Ligand Based Drug Design (LBDD) e o desenvolvimento de análogos dos inibidores da Sir2. A modificação molecular está entre algumas das técnicas tradicionais usadas no desenvolvimento racional de um fármaco, e é usada principalmente no desenvolvimento de análogos, e busca melhorar as propriedades farmacocinéticas e/ou farmacodinâmicas de um protótipo, obter propriedades de interação semelhantes ao alvo e, em alguns casos, revelar uma atividade biológica. Com este intuito, análogos do sirtinol e da salermida foram sintetizados e uma nova rota sintética utilizando o microrreator em fluxo contínuo foi desenvolvida e apresentou rendimento superior quando comparado à síntese em bancada. A partir desta metodologia foram obtidos 20 compostos. Os ensaios in vitro contra formas amastigotas do T. cruzi indicaram que 8 compostos inibiram a atividade parasitária em mais de 50%, na dose de 10 µM, sendo que alguns destes apresentaram maior inibição parasitária quando comparados ao benznidazol, o fármaco de referência e único disponível no Brasil. Com estes resultados preliminares, novos ensaios estão sendo realizados para identificar potência e mecanismo de ação destes candidatos a agentes tripanomicidas
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- Data da defesa: 28.04.2022
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- Cor do Acesso Aberto: gold
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ABNT
PEREIRA, Evelin Fornari. Planejamento, síntese e avaliação biológica de candidatos a fármacos: busca de inibidores epigenéticos da Sirtuína 2 Sir2. 2022. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2022. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-29072022-222034/. Acesso em: 24 abr. 2024. -
APA
Pereira, E. F. (2022). Planejamento, síntese e avaliação biológica de candidatos a fármacos: busca de inibidores epigenéticos da Sirtuína 2 Sir2 (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-29072022-222034/ -
NLM
Pereira EF. Planejamento, síntese e avaliação biológica de candidatos a fármacos: busca de inibidores epigenéticos da Sirtuína 2 Sir2 [Internet]. 2022 ;[citado 2024 abr. 24 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-29072022-222034/ -
Vancouver
Pereira EF. Planejamento, síntese e avaliação biológica de candidatos a fármacos: busca de inibidores epigenéticos da Sirtuína 2 Sir2 [Internet]. 2022 ;[citado 2024 abr. 24 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-29072022-222034/
Informações sobre o DOI: 10.11606/T.9.2022.tde-29072022-222034 (Fonte: oaDOI API)
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