A função de proteínas associadas à Esclerose Lateral Amiotrófica em diferentes contextos celulares (2022)
- Authors:
- Autor USP: ASSONI, AMANDA FARIA - IB
- Unidade: IB
- Sigla do Departamento: BIO
- DOI: 10.11606/T.41.2022.tde-02082022-190632
- Subjects: ESCLEROSE AMIOTRÓFICA LATERAL; MEDULOBLASTOMA; DEGENERAÇÃO NEURAL
- Keywords: amyotrophic lateral sclerosis; esclerose lateral amiotrófica; medulloblastoma; meduloblastoma; neurodegeneração; neurodegeneration; protein synthesis; síntese protéica
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa para a qual não existe atualmente um tratamento eficaz. Portanto, é de grande importância investigar mais profundamente os mecanismos que levam à morte do neurônio motor para encontrar novos alvos terapêuticos. Nesta tese, aprofundamos nossa compreensão sobre três proteínas envolvidas na patogênese da ELA (Fused in Sarcoma -FUS, Vesicle-associated Membrane Protein B -VAPB e o receptor de efrina A4-EPHA4), analisando seus efeitos quando mutadas, ausentes, ou quando sua atividade é inibida. Além disso, há evidências de mecanismos em comum na neurodegeneração e transformação celular. Portanto, investigamos essas proteínas relacionadas com ELA em diferentes contextos celulares (neurodegeneração e câncer). Para este fim, usamos os modelos celulares de iPSCs de pacientes com ELA tipo 6, bem como um tumor do sistema nervoso central, meduloblastoma. Aqui, nós descrevemos que a tradução de proteínas é uma das primeiras e mais importantes vias afetadas por mutações relacionadas com ELA. Todos os mecanismos que são interrompidos nas células com ELA, levam à regulação negativa da síntese de proteínas.Consistente com a literatura, nossos resultados mostram que a síntese de proteínas está diminuída em neurônios motores (NMs) derivados de iPSC de pacientes com ELA6, e isso se correlaciona com a presença da proteína FUS (normalmente nuclear) no citoplasma. Também mostramos que interferon-gama (IFN-y) - uma citocina multifuncional que, entre outras atividades, auxilia na resposta antiviral - regula positivamente genes associados à tradução especificamente em NMs com ELA6 quando esses neurônios motores são tratados na presença de estresse oxidativo, e que a localização citoplasmática de FUS é reduzida em ELA6-NMs após o tratamento com IFN-y. Este tratamento evita a apoptose de ELA6-NMs. Portanto, a diminuição da síntese de proteínas pode ser característica da patogênese de ELA, e o aumento da tradução pela administração de IFN-y deveria ser estudado como um possível tratamento para esses pacientes. Em relação à função das proteínas associadas a ELA no meduloblastoma, revelamos novas funções para VAPB e EPHA4 na progressão tumoral. Descobrimos que a VAPB - que tem níveis mais baixos de mRNA no líquido cefalorraquidiano de casos esporádicos de ELA - se correlaciona com menor sobrevida geral de pacientes quando expresso em níveis mais altos no meduloblastoma. Além disso, o nocaute de VAPB causa parada do ciclo celular em G1 / 0 e altera os níveis de transcrição de genes relacionados à via do WNT, incluindo CTNNB1. Também mostramos que a regulação negativa de EPHA4 parece ser benéfica para a proliferação celular em meduloblastoma.Além disso, demonstramos que a VAPB se ligaa EPHA4 emtecidos neuronaisnão transformados, mas não em célulasdemeduloblastoma. No entanto, a remoção de VAPB nomeduloblastoma aumentou a fosforilaçãode EPHA4, enquantoa inibição da fosforilação daEPHA4 as vias de sinalização, embora em direções diferentes. Portanto, é de extrema importância conectar o conhecimento das pesquisas em câncer e em doenças neurodegenerativas. O que pode levar a uma melhor compreensão dessas doenças devastadoras e gerar novas estratégias de intervenção para melhorar a vida dos pacientes no futuro.
- Imprenta:
- Data da defesa: 19.05.2022
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- Cor do Acesso Aberto: gold
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-
ABNT
ASSONI, Amanda Faria. A função de proteínas associadas à Esclerose Lateral Amiotrófica em diferentes contextos celulares. 2022. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2022. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-02082022-190632/. Acesso em: 03 nov. 2024. -
APA
Assoni, A. F. (2022). A função de proteínas associadas à Esclerose Lateral Amiotrófica em diferentes contextos celulares (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-02082022-190632/ -
NLM
Assoni AF. A função de proteínas associadas à Esclerose Lateral Amiotrófica em diferentes contextos celulares [Internet]. 2022 ;[citado 2024 nov. 03 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-02082022-190632/ -
Vancouver
Assoni AF. A função de proteínas associadas à Esclerose Lateral Amiotrófica em diferentes contextos celulares [Internet]. 2022 ;[citado 2024 nov. 03 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-02082022-190632/ - Caracterização do secretoma de células multipotentes mesenquimais estromais de diferentes fontes
- Amyotrophic Lateral Sclerosis, FUS and Protein Synthesis Defects
- Zika Virus Selectively Kills Aggressive Human Embryonal CNS Tumor Cells In Vitro and In Vivo
- IFNγ protects motor neurons from oxidative stress via enhanced global protein synthesis in FUS-associated amyotrophic lateral sclerosis
- Neurodegeneration‐associated protein VAPB regulates proliferation in medulloblastoma
- Pre-coating decellularized liver with HepG2-conditioned medium improves hepatic recellularization
Informações sobre o DOI: 10.11606/T.41.2022.tde-02082022-190632 (Fonte: oaDOI API)
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