Vias de regulação metabólicas em células dendríticas com viés tolerogênico (2020)
- Authors:
- Autor USP: PATENTE, THIAGO ANDRADE - ICB
- Unidade: ICB
- Sigla do Departamento: BMI
- Subjects: CÉLULAS DENDRÍTICAS; METABOLISMO; DIABETES MELLITUS; LINFÓCITOS T; HIPERGLICEMIA
- Keywords: AMPK; AMPK; Células Dendríticas; Dendritic Cells; Diabetes Tipo 1; Immunometabolism; Imunometabolismo; Tolerance; Tolerância; Type 1 Diabetes
- Language: Português
- Abstract: O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é uma doença autoimune na qual células dendríticas (DC) desempenham um papel relevante. DC são células apresentadoras de antígenos, centrais para a diferenciação de células T CD4+, incluindo células T reguladoras (Tregs). Quando o ambiente fornece sinais tolerogênicos, DC falham em induzir a proliferação de linfócitos T tendendo a induzir tolerância. Diferentes estímulos, como ácido retinóico (RA), dexametasona (Dex) e vitamina D3 (VitD3), são capazes de gerar DC tolerogênicas (tolDC). DC imunogênicas e tolDC diferem em expressão de moléculas co-estimulatórias, secreção de citocinas pró-inflamatórias, capacidade de gerar linfócitos T supressivos e perfil metabólico. Enquanto DC imunogênicas dependem da glicólise e de metabolismo anabólico, as vias metabólicas envolvidas na indução de Treg pelas tolDC são menos detalhados. AMPK é um sensor metabólico conhecido por antagonizar sinais anabólicos, promovendo catabolismo e estudos sugerem que tolDC sejam caracterizadas por um perfil catabólico. Entretanto, o papel da sinalização de AMPK na regulação metabólica e funcional de tolDC ainda não foi abordado. Ainda, a presença de VitD3 durante a diferenciação mo-DC, induz uma reprogramação metabólica inicial, dependente de glicose. Assim, o presente trabalho teve dois objetivos principais: (1) como a hiperglicemia é a principal característica do DM1, avaliou-se como a concentração de glicose afetaria a diferenciação de mo-DC tratadas com VitD3 (VitD-DC); (2) investigar como AMPK poderia controlar a diferenciação de tolDC induzida por VitD3, RA e Dex.Observou-se que, metabolicamente, VitD3 modula de maneira diferente mo-DC de controle e pacientes, induzindo tolDC em pacientes de maneira glicose independente. Em controles, VitD3 induziu aumento da glicólise e OXPHOS, que foram, pelo menos parcialmente, reduzidas em hiperglicemia, assim como a expressão de CD86, a secreção de TNF-a e a capacidade linfoestimulatória. Já em pacientes diabéticos, embora VitD3 reduziu tanto a expressão de CD86 quanto a secreção de TNF-a em hiperglicemia, o metabolismo das células não foi afetado, sugerindo que a reprogramação metabólica induzida pela VitD3 pode não depender da glicólise em pacientes. Na segunda parte do projeto, confirmamos que VitD3, Dex e RA induziram tolDC funcionais, já que estas tolDC diferenciaram células T CD4+ supressoras. Entretanto, metabolicamente, cada tolDC exibiu fenótipo distinto: VitD-DC aumentaram glicólise e OXPHOS, RA-DC reduziram a capacidade respiratória sobressalente e Dex-DC reduziram glicólise. A fosforilação de ACC, um alvo direto de AMPK, aumentou em VitD-DC e RA-DC, sugerindo aumento da atividade de AMPK. Coerentemente, o silenciamento de AMPK reverteu as alterações metabólicas induzidas por VitD3 e RA, mas não por Dex. Quando AMPK foi silenciada em RA-DC humana, tanto a atividade de ALDH (induzida pelo RA) como sua capacidade tolerogênica foram perdidas. Camundongos com DC deficientes em AMPK, apresentaram redução na atividade de ALDH e na frequência de DC CD103+CD11b+ intestinal, consideradas o equivalente in vivo das RA-DC. Isso sugere uma importância da sinalização de AMPK para a homeostase de DC tolerogênicas intestinais, promovendo ambiente anti-inflamatório via atividade de ALDH em DC CD103+CD11b+. Sendo assim, estes dados sugerem um papel fundamental da AMPK na homeostase intestinal e n
- Imprenta:
- Data da defesa: 14.02.2020
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ABNT
PATENTE, Thiago Andrade. Vias de regulação metabólicas em células dendríticas com viés tolerogênico. 2020. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2020. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-20042022-153128/. Acesso em: 23 jan. 2026. -
APA
Patente, T. A. (2020). Vias de regulação metabólicas em células dendríticas com viés tolerogênico (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-20042022-153128/ -
NLM
Patente TA. Vias de regulação metabólicas em células dendríticas com viés tolerogênico [Internet]. 2020 ;[citado 2026 jan. 23 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-20042022-153128/ -
Vancouver
Patente TA. Vias de regulação metabólicas em células dendríticas com viés tolerogênico [Internet]. 2020 ;[citado 2026 jan. 23 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-20042022-153128/ - Associação de polimorfismos em um único nucleotídeo nos genes GPX4,CYBB, CYBA, CAT e SLC2A2 e a susceptibilidade à doença renal crônica em coortes brasileira e francesas de portadores de diabetes mellitus tipo 1
- Macrophage inflammatory state in type 1 diabetes: triggered by NLRP3/iNOS pathway and attenuated by docosahexaenoic acid (DHA)
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