Funcionalização regiosseletiva de cloroquinolinas visando a síntese de compostos de interesse medicinal (2020)
- Authors:
- Autor USP: MURIE, VALTER EDUARDO - FCFRP
- Unidade: FCFRP
- Sigla do Departamento: 602
- DOI: 10.11606/T.60.2020.tde-22092021-090511
- Subjects: COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS; QUÍMICA MÉDICA; PRODUTOS NATURAIS; MEDICAMENTO
- Keywords: Compostos N-heterocíclicos; Direct metallation; Flow chemistry; Halogen-metal exchange; Metalação dirigida; N-heterocyclic compounds; Química em fluxo; Quinolina; Quinoline; Troca halogênio-metal
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: Quinolina é um dos heterociclos do tipo azanaftaleno mais estudado como esqueleto privilegiado, uma vez que sua estrutura está presente em moléculas com potencial atividade biológica como: antimaláricos, antineoplásicos, fármacos para o tratamento da leishmaniose, antibióticos entre outros. Neste contexto, esse trabalho teve como foco a funcionalização de cloroquinolinas visando a obtenção de compostos de interesse em química medicinal. A metalação da 4,7-dicloroquinolina foi regiosseletiva para as posições C3 e C8, sendo a mesma controlada pelo tipo de base empregado. A posição C3 foi metalada seletivamente com LDA, enquanto a posição C8 foi metalada com amidetos mistos de lítio e magnésio (TMPMgCl.LiCl) ou lítio e zinco (TMPZnCl.LiCl). A partir dos resultados experimentais e de estudos computacionais, a seletividade das bases utilizadas pôde ser racionalizada em termos da acidez dos hidrogênios quinolínicos, bem como pela complexação do metal ao nitrogênio do heterociclo. Uma biblioteca de derivados quinolínicos funcionalizados na posição 3 ou 8 foi sintetizada a partir da reação dos intermediários organometálicos com diferentes eletrófilos. A fim de ilustrar a relevância sintética da regiosseletividade demonstrada, um análogo da cloroquina já reportado na literatura foi sintetizado empregando para tanto uma condição reacional moderna, em anuência com os princípios da química verde. A funcionalização da posição C8 também foi estudada sob condições de fluxo contínuo empregando reatores tubulares e a base TMPMgCl.LiCl. O processo em fluxo se mostrou mais rápido e em rendimentos reacionais superiores quando comparado ao em batelada. De acordo com a literatura, 4-anilinoquinolinas e 4-aminoquinazolinas são esqueletos chave como inibidores do receptor do fator de crescimento epidermal (EGFR). Logo, a partir de estudosde docking molecular tendo o erlotinibe e o gefitinibe como fármacos de referência, propusemos a síntese de carbinóis visando a substituição bioisostérica do grupo R1R2NH por CHR1R2OH. A estratégia sintética utilizada foi a reação de troca I/Mg entre a 7-cloro-4-iodoquinolina e o Turbo-Grignard, a qual pode ser realizada de forma rápida, sob condições brandas de temperatura e em elevado rendimento reacional. Uma biblioteca de derivados quinolínicos funcionalizados na posição 4 foi sintetizada e os derivados carbinólicos se encontram sob investigação acerca da atividade antiproliferativa frente a diferentes linhagens tumorais. Derivados do tipo cetona foram submetidos a hidrogenação enantiosseletiva em presença de catalisador de rutênio para o preparo de álcoois assimétricos. Os produtos gerados sob condições do acoplamento cruzado de Negishi foram testados para a reação de metalação dirigida remota. A necessidade de um material de partida de menor custo propiciou o início do estudo de metalação do N-óxido de quinolina, o qual será investigado após a redação final deste trabalho
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- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2020
- Data da defesa: 09.03.2020
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- Cor do Acesso Aberto: gold
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-
ABNT
MURIE, Valter Eduardo. Funcionalização regiosseletiva de cloroquinolinas visando a síntese de compostos de interesse medicinal. 2020. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2020. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60138/tde-22092021-090511/. Acesso em: 19 abr. 2024. -
APA
Murie, V. E. (2020). Funcionalização regiosseletiva de cloroquinolinas visando a síntese de compostos de interesse medicinal (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60138/tde-22092021-090511/ -
NLM
Murie VE. Funcionalização regiosseletiva de cloroquinolinas visando a síntese de compostos de interesse medicinal [Internet]. 2020 ;[citado 2024 abr. 19 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60138/tde-22092021-090511/ -
Vancouver
Murie VE. Funcionalização regiosseletiva de cloroquinolinas visando a síntese de compostos de interesse medicinal [Internet]. 2020 ;[citado 2024 abr. 19 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60138/tde-22092021-090511/ - Síntese, avaliação antipirética e metabolismo in vitro do propacetamol
- Selective functionalization of benzo‐fused N‐heterocycles by using in situ trapping metalations
- Regioselective functionalization of ester-, amide-, carbonate-, and carbamate-substituted 2-phenyl-2-oxazolines with mixed lithium–magnesium amides
- Recent applications of magnesium- and Zinc-TMP amides in the synthesis of bioactive targets
- Base-controlled regioselective functionalization of chloro-substituted quinolines
- Selective metalation and functionalization of fluorinated nitriles using 2,2,6,6-tetramethylpiperidyl bases
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Informações sobre o DOI: 10.11606/T.60.2020.tde-22092021-090511 (Fonte: oaDOI API)
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