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Tese

Mecanismos de ação da anexina A1 na doença intestinal inflamatória tratada com infliximabe (2020)

  • Authors:
  • Autor USP: SILVA, MARINA DE PAULA - FCF
  • Unidade: FCF
  • Sigla do Departamento: FBC
  • DOI: 10.11606/T.9.2020.tde-29092021-160428
  • Subjects: INTESTINOS; DOENÇA DE CROHN; INFLAMAÇÃO
  • Keywords: Anexina A1; Anexina A1; Doença de Crohn; Doença de Crohn; Doença intestinal inflamatória; Doença intestinal inflamatória; Infliximabe; Infliximabe; Receptores para peptídeos formilados; Receptores para peptídeos formilados
  • Agências de fomento:
  • Language: Português
  • Abstract: As doenças inflamatórias intestinais (DIIs) são enfermidades crônicas desencadeadas por grave inflamação no trato gastrointestinal. Entre os mediadores imunes envolvidos na patogênese das DIIs, o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e sugerido como citocina primordial. Assim, ferramentas de inativação da via do TNF-α, como o infliximabe (IFX), tem sido amplamente aplicadas no tratamento destas doenças. Embora o IFX seja eficaz na indução/manutenção de remissão das DIIs, ainda há relatos de efeitos adversos ou pacientes refratários a imunoterapia. Por esse motivo, e emergente a necessidade de identificar biomarcadores associados ao sucesso das terapias biológicas. Estudos prévios em pacientes com Doença de Crohn (DC) mostraram que a expressão da proteína anti-inflamatória anexina A1 (AnxA1) sistêmica e na mucosa intestinal e aumentada após IFX e correlacionada com a melhora da qualidade de vida. A AnxA1 e o seu peptídeo N-terminal, Ac2-26, desempenham suas funções na resolução da inflamação via receptores para peptídeo formilado (FPRs). No presente estudo, nós investigamos de que maneira os FPRs e a AnxA1 participam dos mecanismos do IFX. No modelo de colite experimental induzida por dextran sulfato de sódio (DSS) em camundongos selvagens (WT) e deficientes para AnxA1 endógena (AnxA1-/-), o IFX atenuou as manifestações clínicas da doença apenas em animais WT. O bloqueio dos FPRs com o antagonista Boc-2 reverteu a melhora observada nos animais tratados, enquanto a ausência da AnxA1 endógena revogou completamente a eficácia do tratamento. Ainda, a resposta inflamatória da colite foi exacerbada nos animais AnxA1-/- após IFX, que apresentaram redução de células T regulatórias e aumento da MMP9 no colon, encurtamento do intestino grosso, ausência de melhora histológica e mortalidade de 50%. Nos animais WT, por sua vez, o bloqueio dos FPRs impediu a melhora clínica e aregeneração das criptas mucosas, com desorganização da β-actina e da borda em escova. Nas células epiteliais do intestino da linhagem Caco-2 estimuladas por TNF-α in vitro, confirmamos que os efeitos protetivos do IFX nas junções celulares são perdidos após bloqueio do FPR1 e do FPR2, comprometendo a integridade desta barreira. No colon, o IFX induziu a expressão e secreção da AnxA1 em células da lamina própria após colite, e essa secreção foi dose-dependente em células da lamina própria tratadas ex vivo, demonstrando que a secreção da AnxA1 por células do tecido conjuntivo pode constituir um dos mecanismos resolutivos desta terapia. Em humanos, o tratamento com IFX na DC não modificou as expressões de FPR1 e FPR2 nos leucócitos circulantes ou da AnxA1 plasmática, não permitindo a diferenciação de pacientes responsivos ou não. No entanto, a AnxA1 tecidual estava aumentada em pacientes que respondem ao IFX, e os níveis de AnxA1 e FPR1 foram negativamente correlacionados a remissão histológica. Por fim, análises de bioinformática revelaram expressões diferenciais dos mRNAs de FPR1, FPR2 e AnxA1 no colon entre pacientes remissivos ou refratários mesmo antes do início das infusões, mas esse mesmo padrão não foi observado nos PBMCs do sangue. Em conclusão, sugerimos que a indução da AnxA1 pode ser um dos mecanismos de resolução do IFX, e que é complementado pela ativação de FPRs. Ainda, estes marcadores podem apresentar valor preditivo da eficácia do IFX, contribuindo para o alcance da remissão da DC de maneira mais rápida e permanente.
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 18.12.2020
    • Acesso à fonteAcesso à fonteDOI

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    Status:
    Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
    Versão do Documento:
    Versão publicada (Published version)
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    • ABNT

      SILVA, Marina de Paula. Mecanismos de ação da anexina A1 na doença intestinal inflamatória tratada com infliximabe. 2020. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2020. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9142/tde-29092021-160428/. Acesso em: 30 mar. 2026.

    • APA

      Silva, M. de P. (2020). Mecanismos de ação da anexina A1 na doença intestinal inflamatória tratada com infliximabe (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9142/tde-29092021-160428/

    • NLM

      Silva M de P. Mecanismos de ação da anexina A1 na doença intestinal inflamatória tratada com infliximabe [Internet]. 2020 ;[citado 2026 mar. 30 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9142/tde-29092021-160428/

    • Vancouver

      Silva M de P. Mecanismos de ação da anexina A1 na doença intestinal inflamatória tratada com infliximabe [Internet]. 2020 ;[citado 2026 mar. 30 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9142/tde-29092021-160428/

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