Tese

Estudo translacional do receptor N-metil-d-aspartato em primeiro episódio psicótico e em modelos animais de psicose (2021)

• Authors:
  • Loureiro, Camila Marcelino
  • Júnior, Paulo Louzada (Orientador)
• Autor USP: LOUREIRO, CAMILA MARCELINO - FMRP
• Unidade: FMRP
• Sigla do Departamento: RCM
• DOI: 10.11606/T.17.2021.tde-04082021-134444
• Subjects: AMINOÁCIDOS; BIOMARCADORES; ESPECTROMETRIA DE MASSAS; ESQUIZOFRENIA; IRMÃOS; METILAÇÃO DE DNA; TRANSTORNOS PSICÓTICOS; MODELOS ANIMAIS
• Keywords: Amino acids; Aminoácidos; Biomarcadores metabólicos; Childhood trauma; DNA methylation; Espectrometria de massa por cromatografia em fase gasosa; Esquizofrenia; Expressão de proteínas; Expressão de RNAm; Fenciclidina; First episode-psychosis; Gas chromatography mass spectrometry; GRIN1; GRIN2A; GRIN2B; Irmãos; Isolamento social após o desmame; Isolation rearing from weaning; Metabolic biomarkers; Metilação do DNA; mRNA expression; NMDAR; Phencyclidine; Primeiro episódio psicótico; Protein expression; Schizophrenia; Siblings; Single nucleotide variant; Trauma na infância; Variante de nucleotídeo único
• Agências de fomento:
  • Financiamento FAPESP
  • Financiamento CAPES
• Language: Português
• Abstract: Introdução. A metilação do DNA pode mediar as interações gene-ambiente nas psicoses. O receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR) é essencial para o neurodesenvolvimento, além de ser sensível a estressores ambientais, como o trauma na infância. No entanto, os mecanismos subjacentes ao desenvolvimento das psicoses são pouco elucidados. Por isso, desenvolvemos um estudo translacional para investigar as influências genético-epigenético-ambiental no primeiro epsiódio psicótico (PEP) e em modelos animais de psicose (ambiental e farmacológico). Objetivos. Humanos: comparar o perfil de aminoácidos relacionados ao sistema glutamatérgico, as variantes de nucleotídeo único (SNVs) e a metilação do DNA dos genes GRIN1, GRIN2A e GRIN2B do NMDAR no sangue de pacientes em PEP, irmãos não psicóticos e controles da comunidade. Em adição, investigar se a exposição ao trauma na infância poderia influenciar os parâmetros investigados. Animais: comparar as expressões gênica e protéica e a metilação dos genes Grin1, Grin2a e Grin2b do NMDAR em amostras cerebrais [hipocampo e córtex pré-frontal (CPF)] e no sangue de ratos submetidos ao isolamento social após o desmame e nas mesmas estruturas cerebrais de ratas submetidas ao tratamento com fenciclidina subcrônica (PCP), avaliando também se as alterações são tecidoespecíficas e se ocorrem correlações cérebro-sangue. Métodos. Humanos: estudo casocontrole, transversal. Incluídos 166 pacientes em PEP, 76 irmãos e 166 controles pareados por idade e sexo nas análises de aminoácidos (cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massas) e SNVs (RT-PCR). Selecionados 35 pacientes com espectro da esquizofrenia, 21 irmãos e 35 controles pareados por idade, sexo e escolaridade nas análises de metilação do DNA (pirosequenciamento). Animais: ratos da linhagem Wistar alojados isoladamente ou em grupos logo após o desmame(21 dias; n=10/grupo) durante 10 semanas e expostos ao teste do campo aberto. Ratas da linhagem Hooded-Lister abrigadas em dois grupos (n=10/grupo) em ratas que receberam 2 mg/kg de PCP ou veículo por sete dias. Após os testes comportamentais, os tecidos cerebrais foram dissecados para as extrações de RNA/DNA e as subunidades do NMDAR mensuradas por qRT-PCR, ELISA e pirosequenciamento. Para humanos e animais, os dados foram analisados usando testes paramétricos e não paramétricos de acordo com a distribuição dos dados. Resultados. Humanos: pacientes em PEP - redução dos níveis plasmáticos de GABA comparados aos irmãos e controles; hipermetilação do LINE-1 e hipometilação do GRIN2B com os CpGs correlacionados à menor QI comparados aos controles. Irmãos não psicóticos - redução plasmática do ácido glutâmico, ácido glutâmico+glutamina e prolina comparados aos controles e aumento de triptofano comparados aos pacientes e controles; maior frequência da variante G do rs1805502 (GRIN2B) e hipermetilação do LINE-1 comparados aos controles e hipermetilação do GRIN1 nos irmãos com trauma na infância em relação aos irmãos sem trauma. Controles - hipometilação de GRIN2B associado ao trauma na infância. Animais: animais isolados - hiperlocomoção na periferia e centro da arena; RNAm diminuído no CPF para todos os marcadores; aumento da proteína NR1 no hipocampo e sangue; hipermetilação de Grin1 no CPF e sangue e do Grin2b no hipocampo e sangue. Ratas submetidas ao PCP - prejuízos no reconhecimento de novos objetos; níveis aumentados de RNAm de Grin2a e Grin2b no CPF; baixos níveis de proteína NR1 no CPF e hipocampo; hipermetilação do Grin1 e Grin2b no CPF e no hipocampo. Associações entre RNAm/proteína e metilação do DNAencontradas em ambas as áreas cerebrais e no sangue. Conclusão. Humanos: os pacientes em PEP apresentaram redução plasmática de GABA e os irmãos não afetados podem ser um possível grupo de risco para anormalidades metabólicas, bem como os irmãos apresentaram maior frequencia da variante de risco relacionada ao GRIN2B. A repressão epigenética do GRIN2B pode ser um fator contribuinte no primeiro episódio de esquizofrenia e associado à redução do QI em pacientes. Animais: alterações na metilação observadas nos modelos animais podem estar subjacentes às mudanças nas expressões de RNAm/proteínas do NMDAR causadas pela criação do isolamento e pela administração de PCP. Essas alterações podem estar correlacionadas com interrupções na neurotransmissão glutamatérgica, resultando em um desequilíbrio excitatório semelhante ao que ocorre nas psicoses. No entanto, a direção oposta da metilação do DNA entre humanos e animais pode ser explicada pelas diferentes sequências de DNA estudadas. Este estudo apóia a nossa hipótese de que as alterações nos NMDARs estão presentes no cérebro e sangue, sugerindo que os mecanismos epigenéticos estão envolvidos na fisiopatologia das psicoses e podem ser alvos para futuras estratégias farmacoterapêuticas
• Imprenta:
  • Publisher place: Ribeirão Preto
  • Date published: 2021
• Data da defesa: 28.05.2021


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• ABNT

  LOUREIRO, Camila Marcelino. Estudo translacional do receptor N-metil-d-aspartato em primeiro episódio psicótico e em modelos animais de psicose. 2021. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2021. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17138/tde-04082021-134444/. Acesso em: 01 abr. 2026.

• APA

  Loureiro, C. M. (2021). Estudo translacional do receptor N-metil-d-aspartato em primeiro episódio psicótico e em modelos animais de psicose (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17138/tde-04082021-134444/

• NLM

  Loureiro CM. Estudo translacional do receptor N-metil-d-aspartato em primeiro episódio psicótico e em modelos animais de psicose [Internet]. 2021 ;[citado 2026 abr. 01 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17138/tde-04082021-134444/

• Vancouver

  Loureiro CM. Estudo translacional do receptor N-metil-d-aspartato em primeiro episódio psicótico e em modelos animais de psicose [Internet]. 2021 ;[citado 2026 abr. 01 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17138/tde-04082021-134444/

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