Variações no número de cópias genômicas submicroscópicas raras em pacientes com insuficiência ovariana primária: identificação de novos genes candidatos (2021)
- Authors:
- Autor USP: MORAES, DANIELA RODRIGUES DE - FM
- Unidade: FM
- Sigla do Departamento: MCM
- DOI: 10.11606/D.5.2021.tde-01092021-111430
- Subjects: VARIAÇÃO GENÉTICA; INFERTILIDADE FEMININA; MULHERES; DOENÇAS DOS GENITAIS FEMININOS
- Language: Português
- Abstract: Introdução: A insuficiência ovariana primária (IOP) é uma condição heterogênea com múltiplas etiologias, que acomete um grande número de mulheres e com repercussões importantes na saúde geral e psicológica, especialmente pelo estigma da infertilidade em mulheres jovens. A presença de amenorréia, hipogonadismo hipergonadotrófico e hipoestrogenismo em mulheres com menos de 40 anos caracterizam a insuficiência ovariana primária. As causas da IOP envolvem processos infecciosos, doenças metabólicas e autoimunes, fatores ambientais e iatrogênicos além das causas genéticas. Nos últimos anos, o número de genes identificados, que desempenham um papel na etiologia da IOP em humanos e em modelos animais tem crescido exponencialmente, mas apesar disso, um grande número de mulheres continua sem um diagnóstico estabelecido. As técnicas de citogenômica, Comparative Genomic Hybridization Array (array-CGH) e Single Nucleotide Polymorphism Array (SNP-array), permitem avaliar todo o genoma na detecção de variação no número de cópias (copy number variants-CNVs) genômicas, baixos níveis de mosaicismos e perda de heterozigose com rapidez e acurácia, e tem contribuído no esclarecimento das causas da IOP. O objetivo deste estudo foi pesquisar a presença de deleções ou duplicações submicroscópicas raras em pacientes portadoras de IOP sem causa etiológica estabelecida e identificar novas regiões cromossômicas e/ou novos genes possivelmente relacionados à doença. Pacientes e Métodos: Setenta e cinco pacientes portadoras de IOP de causa não determinada foram selecionadas, 53 apresentavam amenorreia primária e 22 pacientes amenorreia secundária. Todas as pacientes apresentavam cariótipo 46,XX. As técnicas de array utilizadas no estudo foram array-CGH (plataforma 180K DNA microarray, Agilent Technologies)e SNP array (CytoScan HD array 750K, Affymetrix). As CNVs identificadas foram comparadas com CNVs relatadas em bancos de dados de indivíduos normais (Database of Genomic Variants - DGV) e de dados associados a anomalias e variações cromossômicas (Decipher). Uma ampla análise do conteúdo gênico das CNVs raras foi realizada utilizando-se diferentes ferramentas de bioinformática (OMIM, Pubmed, Ovarian Kaleidoscope Database e Mouse Genome Informatics). Resultados: Dezenove CNVs raras foram identificadas em 18 pacientes, sete deleções e doze duplicações, a maioria delas localizadas em autossomos. Cinco CNVs foram categorizadas como patogênicas, duas provavelmente patogênicas e doze variantes de significado clínico incerto (VUS). As CNVs patogênicas e provavelmente patogênicas e os genes candidatos contidos nessas regiões foram respectivamente: deleção (del) de 14,5 Mb em Xq27.2q28 (genes FMR1 e FMR2); duplicação (dup) de 41,4 Mb em Xq22.1q27.1 (genes XPNPEP2, COL4A6, NXF5 e PGRMCI); dup de 2,7 Mb em 20p13; del de 1,7 Mb em15q25.2 (genes CPEB1 e BNC1); del de 1,0 Mb em Xq13.2 (gene XIST), dup de 0,55 Mb em 2q37.3 (gene PER2) e dup de 0,33 Mb em 19q13.43 (gene NLRP5). As CNVs localizadas nas regiões Xq27.2q28, Xq22.1q27.1 e 15q25.2 foram regiões genômicas previamente descritas em pacientes com IOP. Em sete CNVs, a análise do conteúdo gênico indicou potenciais candidatosassociados à disfunção ovariana: PTGFR (1p31.1), XDH e EHD3 (2p23.1), PER2 (2q37.3), KDM4C (9p24.1), NLRP5 (19q13.43), ZNRF3 (22q12.1) e XIST (Xq13.2). Conclusão: A análise de microarray desta coorte de mulheres portadoras de IOP permitiu o reconhecimento de 19 CNVs raras, das quais duas regiões no cromossomo X (Xq22.1q27.1 e Xq27.2q28), e uma em autossomo (15q25.2), consistem em desequilíbrios genômicos recorrentes, já descritos previamente em IOP. Novos genes e novas vias potencialmente envolvidas na patogênese ovariana foram sugeridas pelos achados, porém o real envolvimento destes genes na etiologia da IOP deverá ser elucidado por estudos complementares
- Imprenta:
- Data da defesa: 03.02.2021
- Status:
- Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
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- Versão publicada (Published version)
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ABNT
MORAES, Daniela Rodrigues de. Variações no número de cópias genômicas submicroscópicas raras em pacientes com insuficiência ovariana primária: identificação de novos genes candidatos. 2021. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2021. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-01092021-111430/. Acesso em: 07 maio 2026. -
APA
Moraes, D. R. de. (2021). Variações no número de cópias genômicas submicroscópicas raras em pacientes com insuficiência ovariana primária: identificação de novos genes candidatos (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-01092021-111430/ -
NLM
Moraes DR de. Variações no número de cópias genômicas submicroscópicas raras em pacientes com insuficiência ovariana primária: identificação de novos genes candidatos [Internet]. 2021 ;[citado 2026 maio 07 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-01092021-111430/ -
Vancouver
Moraes DR de. Variações no número de cópias genômicas submicroscópicas raras em pacientes com insuficiência ovariana primária: identificação de novos genes candidatos [Internet]. 2021 ;[citado 2026 maio 07 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-01092021-111430/
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