Avaliação da influência da losartana na normalização vascular de tumor de mama murinho 4T1, utilizando os radiotraçadores [ 99mTc]Tc-HL91 e [ 18F]FAZA em estudo pré-clínico (2021)
- Authors:
- Autor USP: MARTINS, EVELYN BERNARDES - FM
- Unidade: FM
- Sigla do Departamento: MDR
- Subjects: AUTORRADIOGRAFIA; IMUNOHISTOQUÍMICA; TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA POR EMISSÃO DE FÓTON ÚNICO
- Keywords: Autoradiography; Compostos radiofarmacêuticos; Hipóxia tumoral; Imagem molecular; Immunohistochemistry; Molecular imaging; Normalização vascular; Positron emission tomography; Single photon emission computer tomography, Radiopharmaceuticals; Tomografia por emissão de pósitron; Tumor hypoxia; Vascular remodeling
- Language: Português
- Abstract: A hipóxia tumoral é um fator de resistência bem estabelecido para radioterapia e quimioterapia sistêmica. É um fator prognóstico importante, preditivo de recidiva, metástase e sobrevida reduzida. Vários estudos relatam evidências de normalização vascular decorrentes de agentes vasoativos empregados como terapia antiangiogênica direta ou indireta, tendo como um dos principais desfechos a redução transiente de regiões de hipóxia. A avaliação do efeito dos compostos vasoativos sobre o efeito de oxigenação dos tecidos, que somente era possível por técnicas invasivas, passou a ser realizada por método não invasivo e longitudinal, utilizando métodos de imagem como a tomografia por emissão de fóton único (SPECT) ou a tomografia por emissão de pósitron (PET), com o uso de radiofármacos sensíveis às condições de hipóxia/normóxia. Neste trabalho preparamos dois radiofármacos para serem utilizados como marcadores da presença de hipóxia em tecidos tumorais, o [99mTc]Tc-HL91, foi obtido através de reconstituição de conjunto de reativo liofilizado (kit) produzido na instituição, contendo o ligante 4,9-diaza-3,3,10,10- tetrametildodecano-2,11-diona-dioxima (HL91), e o [18F]FAZA foi obtido através da reação do íon [18F]fluoreto com o precursor 1-(2,3-diacetil-5-tosil-?-DArabinofuranosil)- 2-nitroimidazol, seguido de hidrólise. O processo de normalização vascular foi avaliado em um grupo de camundongos Balb/c com implante ortotópico de células de tumor de mama da linhagem murina 4T1, tratados com doses diárias de losartana potássica (40 mg/Kg), administrada por gavagem, por período de até 12 dias, e um grupo de animais tratado com solução hidroalcoólica a 5 % (veículo) nas mesmas condições, para ser utilizado como controle. Após 9 e 12 dias do início do tratamento, foram realizadas imagens porSPECT/CT, utilizando o [99mTc]Tc-HL91, ou por PET/CT, utilizando o [18F]FAZA, em equipamento Trifoil Triumph Trimodality® dedicado à imagem de pequenos animais. Após reconstrução, as imagens foram processadas utilizando os programas de computador 3D Slicer e AMIDE. Alguns animais foram eutanasiados após a realização das imagens, para determinação da concentração da radioatividade nos diferentes órgãos e realização de imagem autorradiográfica do tumor, bem como para a realização de ensaios histoquímico, com eosina/hematoxilina, e imuno-histoquímico, com anti-pimonidazol e anti-CD31. Os dados numéricos foram tratados estatisticamente utilizando testes como o Kolmogorov-Smirnov, Levenne, T de Student e ANOVA. O radiofármaco [99mTc]Tc- HL91 foi obtido com eficiência de marcação e pureza radioquímica superior a 95 %; o [18F]FAZA apresentando eficiência de marcação de 27 % (não corrigido para o decaimento) e pureza radioquímica maior que 94 %. A captação tumoral média do [99mTc]Tc-HL91 normalizada pelo músculo (relação T/M) dos animais tratados com losartana, não demonstrando significância estatística (p= 0,233) avaliada pelo teste T de Student; por outro lado, a captação do [18F]FAZA foi menor nos animais tratados com losartana (p= 0,022). A associação da análise de dados obtidos da autorradiografia, histoquímica e imuno-histoquímica, permitiu demonstrar a correspondência entre as regiões de hipóxia determinada pelos radiofármacos e a determinada por imuno-histoquímica com anti-pimonidazol, bem como demonstrar que a alta concentração dos radiofármacos não estava relacionada às regiões de vasos sanguíneos, determinada por anti-CD31.Assim, podemos concluir que a preparação e utilização de dois diferentes radiofármacos foram importantes para os estudos, com observação de diferença no volume tumoral, quando avaliada por diferentes métodos de imagem, mas dada a heterogeneidade do processo de normalização e limitações quanto aos protocolos de manejo dos animais e das técnicas de imagem, não foi possível alcançar um dos objetivos do trabalho, qual seja, a determinar a janela temporal entre o tratamento e a normalização vascular dos tumores
- Imprenta:
- Data da defesa: 25.02.2021
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ABNT
MARTINS, Evelyn Bernardes. Avaliação da influência da losartana na normalização vascular de tumor de mama murinho 4T1, utilizando os radiotraçadores [ 99mTc]Tc-HL91 e [ 18F]FAZA em estudo pré-clínico. 2021. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2021. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5155/tde-23082021-101842/. Acesso em: 10 maio 2024. -
APA
Martins, E. B. (2021). Avaliação da influência da losartana na normalização vascular de tumor de mama murinho 4T1, utilizando os radiotraçadores [ 99mTc]Tc-HL91 e [ 18F]FAZA em estudo pré-clínico (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5155/tde-23082021-101842/ -
NLM
Martins EB. Avaliação da influência da losartana na normalização vascular de tumor de mama murinho 4T1, utilizando os radiotraçadores [ 99mTc]Tc-HL91 e [ 18F]FAZA em estudo pré-clínico [Internet]. 2021 ;[citado 2024 maio 10 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5155/tde-23082021-101842/ -
Vancouver
Martins EB. Avaliação da influência da losartana na normalização vascular de tumor de mama murinho 4T1, utilizando os radiotraçadores [ 99mTc]Tc-HL91 e [ 18F]FAZA em estudo pré-clínico [Internet]. 2021 ;[citado 2024 maio 10 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5155/tde-23082021-101842/
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