Planejamento, síntese, modelagem molecular e avaliação biológica de novos potenciais inibidores duais HDAC/ MMP não-hidroxamatos (2020)
- Authors:
- Autor USP: SILVA, NUNO ALBUQUERQUE TAVARES FERREIRA DA - FCF
- Unidade: FCF
- Sigla do Departamento: FBF
- Subjects: PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS; QUÍMICA FARMACÊUTICA; NEOPLASIAS
- Keywords: Ancoramento molecular; Arilsulfonamidas; Arylsulfonamides; Cancer; Câncer; Dual inhibitors; Grupo ligante de zinco; Histone deacetylase inhibitors; Inibidores de histona desacetilase; Inibidores de metaloproteinases; Inibidores duais; Metalloproteinase inhibitors; Molecular docking; Não-hidroxamatos; Non-hydroxamates; Zing binding group
- Language: Português
- Abstract: A inibição de alvos específicos como metaloproteinase de matriz (MMP) e histona desacetilase (HDAC) é amplamente estudada para impedir o progresso do câncer. Foi estabelecido que a inibição concomitante de MMP e HDAC é eficaz no combate de tumores sólidos e hematológicos. Ambos os alvos possuem um íon ‘Zn POT.2+’ em seu sítio ativo, fundamental para a atividade destas enzimas. A alta afinidade dos inibidores conhecidos de MMP e de HDAC é conferida, principalmente, por um potente grupo ligante de zinco (ZBG). O ácido hidroxâmico é o ZBG mais potente conhecido atualmente, entretanto, este apresenta instabilidade farmacocinética, levando a ineficácia e genotoxicidade em testes clínicos. Frente a este contexto, o presente trabalho teve como objetivo o planejamento, síntese, modelagem molecular e avaliação biológica de novos inibidores duais MMP/HDAC não-hidroxamatos. Os compostos foram planejados utilizando estratégias de hibridação molecular, a partir de arcabouços provenientes inibidores de HDAC e MMP, gerando compostos arilsulfonamídicos com variações no tipo de ZBG inserido e na sua respectiva posição relativa na estrutura geral. Foram sintetizados sete análogos, em duas a três etapas reacionais, utilizando métodos de sulfonilação e acoplamento com agentes condensantes, partindo dos ésteres para e meta aminobenzoicos. Os rendimentos globais variaram de 25% a 55% e os produtos obtidos foram caracterizados por RMN ‘ANTPOT. 1’H e ‘ANTPOT. 13’C, LC/MS, CLAE e ponto de fusão. Os compostos tiveram sua atividade citotóxica avaliada em células HOG (oligodendroma) e T98G (glioblastoma), dentre os quais o 6a, que possui o ZBG 2-amino anilida, foi o mais promissor, apresentando atividade nas duas linhagens na casa de nM. Ensaios de coordenação com ‘Fe POT.2+’ comprovaram a capacidade quelante dos análogos contendo ácido hidroxâmico e dos demais compostoscitotóxicos, 4a e 4b (ZBG-2, salicilal-hidrazona), o que não foi observado para o composto 6a. Os estudos de ancoramento molecular permitiram sugerir um modo de interação para todos os ZBG propostos frente aos respectivos alvos (HDAC e MMP), sendo observado que o ZBG 4 (2-amino anilida) faria a interação de modo monodentado com a HDAC, enquanto não seria possível o encaixe no sítio catalítico da MMP. Conclui-se, portanto, que o planejamento proposto permitiu a obtenção de compostos promissores como antitumorais, e que a substituição do ácido hidroxâmico por outros ZBG fornece moléculas ativas frente a células tumorais. Entretanto, a avaliação biológica frente à MMP e HDAC é necessária para confirmar o mecanismo de ação proposto
- Imprenta:
- Data da defesa: 15.04.2020
-
ABNT
SILVA, Nuno Albuquerque Tavares Ferreira da. Planejamento, síntese, modelagem molecular e avaliação biológica de novos potenciais inibidores duais HDAC/ MMP não-hidroxamatos. 2020. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2020. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-25062021-163447/. Acesso em: 04 out. 2024. -
APA
Silva, N. A. T. F. da. (2020). Planejamento, síntese, modelagem molecular e avaliação biológica de novos potenciais inibidores duais HDAC/ MMP não-hidroxamatos (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-25062021-163447/ -
NLM
Silva NATF da. Planejamento, síntese, modelagem molecular e avaliação biológica de novos potenciais inibidores duais HDAC/ MMP não-hidroxamatos [Internet]. 2020 ;[citado 2024 out. 04 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-25062021-163447/ -
Vancouver
Silva NATF da. Planejamento, síntese, modelagem molecular e avaliação biológica de novos potenciais inibidores duais HDAC/ MMP não-hidroxamatos [Internet]. 2020 ;[citado 2024 out. 04 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-25062021-163447/
How to cite
A citação é gerada automaticamente e pode não estar totalmente de acordo com as normas
