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Tese

Exploring epigenetic mechanisms to target mammary cancer cells: a comparative approach (2020)

  • Authors:
  • Autor USP: XAVIER, PEDRO LUIZ PORFIRIO - FZEA
  • Unidade: FZEA
  • Sigla do Departamento: ZMV
  • DOI: 10.11606/T.74.2020.tde-06052021-153621
  • Subjects: NEOPLASIAS MAMÁRIAS; EPIGÊNESE GENÉTICA; ONCOLOGIA VETERINÁRIA; CARCINOGÊNESE ANIMAL
  • Agências de fomento:
  • Language: Inglês
  • Abstract: O câncer é uma das principais causas de morte em cães no mundo e as neoplasias mamárias representam mais de 50% dos tumores diagnosticados em fêmeas. Além disso, as neoplasias mamárias apresentam uma série de similaridades clínicas e moleculares com o câncer de mama em mulheres, destacando-as como excelentes modelos para o estudo da oncologia comparada. Os mecanismos epigenéticos são responsáveis por regular a expressão gênica nas células e desregulações nesses mecanismos estão associadas ao desenvolvimento de diversos tipos de câncer tanto em humanos como em cães. Assim, a utilização do modelo canino pode ser importante para o desenvolvimento de potenciais terapias epigenéticas para o câncer, em específico para o câncer de mama. Assim, essa tese teve como principais objetivos: 1) revisar os mecanismos epigenéticos que estão por trás do desenvolvimento de diferentes tipos de câncer em cães, comparando-os com as anormalidades já bem descritas no câncer humano; 2) determinar possíveis alvos moleculares associados aos processos de tumorigenicidade e invasão de células de câncer de mama canino (Células CMC); 3) determinar potenciais alvos epigenéticos associados ao potencial de tumorigenicidade e auto-renovação de células de câncer de mama canino; 4) observar os efeitos de um novo inibidor duplo de proteínas epigenéticas BET e deacetilases de histonas (HDACs) em células de câncer de mama humano utilizando modelos in vitro 2D e 3D. No primeiro capítulo, reunimos uma série deinformações demonstrando que algumas modificações epigenéticas são similares no câncer em humanos e caninos, sugerindo uma potencial abordagem utilizando o modelo canino para determinar novos mecanismos epigenéticos reguladores do câncer e para o desenvolvimento de novas terapias. No capítulo 2, utilizando modelos in vitro, demonstramos que os fatores de transcrição associados ao processo de transição epitéliomesenquimal (EMT), ZEB1 e ZEB2, estão associados ao potencial de tumorigenicidade e invasão de células CMC e são mais expressos em células CMC com fenótipo mesenquimal do que células CMC com fenótipo epitelial. Além disso, observamos que vias moleculares associadas aos processos de EMT, invasão e tumorigenicidade, como organização e degradação de matriz extracelular, adesão focal, sinalização de TGF-β/BMP, PI3K-AKT e WNT são enriquecidas em genes superexpressos nas células CMC com fenótipo mesenquimal. Além disso, esse trabalho foi importante para a determinação das linhagens com maior potencial tumorigênico no nosso banco de células para a utilização no capítulo 3. Já no capítulo 3, nós demonstramos que a inibição de uma família de proteínas "readers" epigenéticas, conhecidas como proteínas BET, pelo inibidor (+)-JQ1, é uma estratégia promissora para inibir os fenótipos de tumorigenicidade e autorenovação de células CMC, em modelos in vitro. A inibição das proteínas BET resultou em diminuição da formação de tumoresferas em placas de baixa aderência e decolônias no ensaio de ágar-mole, dois modelos in vitro utilizados para se estudar auto-renovação e tumorigenicidade. Além disso, inibição de proteínas BET resultou em diminuição da expressão de importantes genes associados a vias moleculares de auto-renovação como WNT, NOTCH, Hedgehog e PI3K/AKT/mTOR, e diminuiu a expressão de ZEB2, o qual demonstramos ser importante para o fenótipo de tumorigenicidade em células CMC no capítulo 2. Finalmente, no capítulo 4 determinamos que o inibidor duplo de proteínas BET/HDACs, TW09, reduziu a viabilidade celular e aumentou a morte celular em células de câncer de mama humano em comparação com as inibições individuais de proteínas BET e HDACs. Além disso, TW09 diminuiu a formação de tumoresferas primárias e secundárias demonstrando efeito sobre os potenciais de tumorigenicidade e autorenovação das células de câncer de mama. Sendo assim, TW09 demonstrou bons efeitos nessas células. Ainda pretendemos aprofundar ainda mais os estudos dos efeitos da inibição dupla de proteínas BET/HDACs por TW09 no câncer de mama, em células humanas e caninas, podendo confirmar essa estratégia como uma potencial terapia para o câncer de mama em ambas espécies. Por fim, os resultados demonstrados ao longo dos capítulos dessa tese colaboram para a confirmação e descoberta de mecanismos importantes para o desenvolvimento do câncer de mama em cães e seus fenótipos, além de ressaltarem o modelo canino como um bom modelo para o estudo da oncologia comparada e buscade novos alvos e terapias contra o câncer, já que vários dos mecanismos e efeitos observados nesse modelo, corroboram com aqueles vistos em células de câncer humano
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 18.12.2020
    • Acesso à fonteDOI
    Informações sobre o DOI: 10.11606/T.74.2020.tde-06052021-153621 (Fonte: oaDOI API)
    • Este periódico é de acesso aberto
    • Este artigo é de acesso aberto
    • URL de acesso aberto
    • Cor do Acesso Aberto: gold
    • Licença: cc-by-nc-sa
    How to cite
    A citação é gerada automaticamente e pode não estar totalmente de acordo com as normas

    • ABNT

      XAVIER, Pedro Luiz Porfirio. Exploring epigenetic mechanisms to target mammary cancer cells: a comparative approach. 2020. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Pirassununga, 2020. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/74/74135/tde-06052021-153621/. Acesso em: 27 dez. 2025.

    • APA

      Xavier, P. L. P. (2020). Exploring epigenetic mechanisms to target mammary cancer cells: a comparative approach (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Pirassununga. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/74/74135/tde-06052021-153621/

    • NLM

      Xavier PLP. Exploring epigenetic mechanisms to target mammary cancer cells: a comparative approach [Internet]. 2020 ;[citado 2025 dez. 27 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/74/74135/tde-06052021-153621/

    • Vancouver

      Xavier PLP. Exploring epigenetic mechanisms to target mammary cancer cells: a comparative approach [Internet]. 2020 ;[citado 2025 dez. 27 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/74/74135/tde-06052021-153621/

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