Estudo funcional de variantes raras nos genes CACNA1H e RELN: um modelo oligogênico de herança no Transtorno do Espectro Autista (2020)
- Authors:
- Autor USP: SILVA, ANDRÉ LUIZ TELES E - IB
- Unidade: IB
- Sigla do Departamento: BIO
- Subjects: GENÉTICA; TRANSTORNO AUTÍSTICO; ESPECTROS; MUTAÇÃO GENÉTICA; NEUROBIOLOGIA
- Keywords: 2. Modelo oligogênico de herança; 3. Gene CACNA1H; 4. RELN gene; 5. Sinalização mTORC1
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: Os estudos de análise genômica em larga escala em pacientes com Transtorno do Espectro Autista (TEA) têm revelado, em uma fração dos pacientes, evidências do modo oligogênico de herança, no qual dois ou mais genes mutados, individualmente insuficientes para causar TEA, podem atuar de forma aditiva ou sinérgica para resultar no fenótipo clínico. No entanto, até o momento pouco se sabe sobre como essas variantes de risco ao TEA interagem e convergem em vias neurobiológicas específicas que levam ao transtorno. No presente trabalho, descrevemos a caracterização funcional de uma variante de novo em um sítio de splicing do gene CACNA1H, o qual codifica o canal de cálcio (Ca²+) dependente de voltagem Cav3.2, identificado em um paciente com TEA que também é portador de variantes missense deletérias no gene RELN (Relina). Usando células progenitoras neurais (NPCs) derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas desse paciente e de indivíduos controles, bem como um sistema de expressão heteróloga, mostramos que a variante em CACNA1H é deletéria e leva ao aumento do influxo de Ca²+ nas células, o que hiperativa a via de sinalização do mTORC1 e, consequentemente, exacerba o mal funcionamento da via de sinalização da Relina.Além disso, mostramos que a hiperativação da via mTORC1 induzida pelo influxo elevado de Ca²+ por meio do canal Cav3.2 mutado atua individualmente para induzir proliferação aumentada das NPCs derivadas do paciente, ou em conjunto com a sinalização deficiente da Relina para causar migração anormal dessas células. Por fim, analisando dados de sequenciamento do exoma completo de um grupo diferente de 100 pacientes com TEA e seus genitores (100 trios), descrevemos em outro paciente com TEA variantes raras e potencialmente deletérias nos genes VLDLR e CACNA2D4, que codificam o receptor da Relina e a subunidade ?2?4 de canais Ca²+ respectivamente. Em conjunto, nossos resultados sugerem uma interação funcional anormal entre os genes CACNA1H e RELN mutados, e a co-ocorrência não aleatória de variantes raras e potencialmente patogênicas em genes da via da Relina e de canais de Ca²+, que parecem atuar de forma aditiva para aumentar o risco de TEA
- Imprenta:
- Data da defesa: 13.08.2020
-
ABNT
SILVA, André Luiz Teles e. Estudo funcional de variantes raras nos genes CACNA1H e RELN: um modelo oligogênico de herança no Transtorno do Espectro Autista. 2020. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2020. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-30112020-001426/. Acesso em: 20 set. 2024. -
APA
Silva, A. L. T. e. (2020). Estudo funcional de variantes raras nos genes CACNA1H e RELN: um modelo oligogênico de herança no Transtorno do Espectro Autista (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-30112020-001426/ -
NLM
Silva ALT e. Estudo funcional de variantes raras nos genes CACNA1H e RELN: um modelo oligogênico de herança no Transtorno do Espectro Autista [Internet]. 2020 ;[citado 2024 set. 20 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-30112020-001426/ -
Vancouver
Silva ALT e. Estudo funcional de variantes raras nos genes CACNA1H e RELN: um modelo oligogênico de herança no Transtorno do Espectro Autista [Internet]. 2020 ;[citado 2024 set. 20 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-30112020-001426/
How to cite
A citação é gerada automaticamente e pode não estar totalmente de acordo com as normas
