UDP-N-acetilglicosamina 2-epimerase de Staphylococcus aureus: estrutura, dinâmica e prospecção de novos ligantes (2020)
- Authors:
- Autor USP: AZEVEDO, ÉRIKA CHANG DE - IFSC
- Unidade: IFSC
- Sigla do Departamento: FCI
- DOI: 10.11606/T.76.2020.tde-29092020-091852
- Subjects: BACTÉRIAS; STAPHYLOCOCCUS; RESISTÊNCIA MICROBIANA ÀS DROGAS; ENZIMAS
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: A bactéria Gram-positiva Staphylococcus aureus é uma causadora importante de infecções resistentes a antibióticos nos sistemas de saúde em todo o mundo. Tem sido demonstrado que os ácidos teicóicos de parede (WTA) pode ser um alvo importante para o desenvolvimento de fármacos que combatem infecções resistentes, em especial aos antibióticos beta-lactâmicos. A enzima UDP-N-acetilglicosamina (UDP-GlcNac) 2-epimerase ou MnaA de S. aureus, é uma das primeiras enzimas que compõe a via de biossíntese da WTA. Neste trabalho, simulações de dinâmica molecular detalhadas utilizando a estrutura cristalográfica da enzima foram realizadas para caracterizar as mudanças conformacionais que ocorrem devido à presença ou ausência do cofator UDP e do substrato UDP-GlcNac. Utilizando diferentes técnicas de simulação, como dinâmicas moleculares aceleradas pela adição de um potencial enviesado (ABMD) e pela adição de potenciais gaussianos ao potencial total ou de diedro do sistema (GAMD), foi possível acessar o perfil energético para a proteína com e sem ligantes. Os dados obtidos em mais de 32 µs de dinâmica molecular indicam que os aminoácidos presentes no sítio ativo e carregados positivamente têm papel fundamental no movimento de fechamento entre os domínios e na manutenção do substrato no sítio catalítico. Além disso, foi possível concluir que a proteína apresenta um perfil energético dinâmico, que é modificado pela presença das moléculas de UDP/UDP-GlcNac e que fornece indícios sobre o mecanismo de entrada do substrato e saída do produto. Para a busca de ligantes e possíveis inibidores da enzima, foram realizados experimentos de docagem molecular, onde foram encontrados 17 possíveis ligantes. Para a realização dos testes in vitro, a proteína recombinante foi produzida e testada em ensaios de DSF e DSF quantitativo com a adição do substrato e das moléculas selecionadas no processo de docagem. Foi identificada ainteração entre a enzima MnaA e o beta-lactâmico ticarcilina, abrindo a possibilidade de uma nova farmacodinâmica associada a este antibiótico, o qual já é utilizado comercialmente
- Imprenta:
- Publisher place: São Carlos
- Date published: 2020
- Data da defesa: 06.05.2020
- Este periódico é de acesso aberto
- Este artigo é de acesso aberto
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- Cor do Acesso Aberto: gold
- Licença: cc-by-nc-sa
-
ABNT
AZEVEDO, Érika Chang de. UDP-N-acetilglicosamina 2-epimerase de Staphylococcus aureus: estrutura, dinâmica e prospecção de novos ligantes. 2020. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Carlos, 2020. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-29092020-091852/. Acesso em: 30 dez. 2025. -
APA
Azevedo, É. C. de. (2020). UDP-N-acetilglicosamina 2-epimerase de Staphylococcus aureus: estrutura, dinâmica e prospecção de novos ligantes (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Carlos. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-29092020-091852/ -
NLM
Azevedo ÉC de. UDP-N-acetilglicosamina 2-epimerase de Staphylococcus aureus: estrutura, dinâmica e prospecção de novos ligantes [Internet]. 2020 ;[citado 2025 dez. 30 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-29092020-091852/ -
Vancouver
Azevedo ÉC de. UDP-N-acetilglicosamina 2-epimerase de Staphylococcus aureus: estrutura, dinâmica e prospecção de novos ligantes [Internet]. 2020 ;[citado 2025 dez. 30 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-29092020-091852/ - Preparação bioquímica para caracterização molecular e estrutural do RNA vírus LRV1-4
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Informações sobre o DOI: 10.11606/T.76.2020.tde-29092020-091852 (Fonte: oaDOI API)
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