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Tese

Causes and consequences of intratumoral cellular heterogeneity and the role of the melatonergic system in brain tumors (2019)

  • Authors:
  • Autor USP: KINKER, GABRIELA SARTI - IB
  • Unidade: IB
  • Sigla do Departamento: BIF
  • Subjects: BIOLOGIA CELULAR; NEOPLASIAS; TUMOR CARCINOIDE; MELATONINA; GLIOMA
  • Keywords: Eixo imune-pineal; Epigenetic plasticity; Extrapineal melatonin; Gliomas; Gliomas; Heterogeneidade celular intratumoral; Immune-Pineal Axis; Intratumoral cellular heterogeneity; Melatonin receptors; Melatonina extrapineal; Plasticidade epigenética; Receptores de melatonina
  • Agências de fomento:
  • Language: Inglês
  • Abstract: A plasticidade e heterogeneidade das células malignas têm papel fundamental sobre a progressão tumoral e o desenvolvimento de resistência terapêutica. Nos últimos anos, com o advento de tecnologias de sequenciamento de células individuais (scRNA-seq), estudos com diferentes tipos de câncer revelaram que um único tumor pode conter subpopulações de células malignas com perfis transcricionais distintos. Com isso, tornou-se necessário estabelecer modelos experimentais que permitam o estudo da relevância biológica e clínica dessa diversidade celular, bem como os mecanismos moleculares subjacentes. Nesse sentido, geramos dados de scRNA-seq para 198 linhagens celulares (22 tipos de câncer) e caracterizamos sistematicamente a heterogeneidade da expressão gênica. Descobrimos que a coexistência de subpopulações altamente distintas em uma mesma linhagem celular é rara. Por outro lado, padrões contínuos de heterogeneidade de expressão gênica, representados por espectros de estados celulares, são comuns, recorrem em diferentes linhagens, estão associados a múltiplos processos biológicos e são geralmente independentes da diversidade genética. Notavelmente, apesar de condições in vitro não possuírem um microambiente nativo e espacialmente variável, muitos dos padrões contínuos de heterogeneidade observados nas linhagens recapitulam aqueles encontrados em amostras tumorais clínicas, indicando que a plasticidade epigenética intrínseca tem papel fundamental na geração da heterogeneidadeintratumoral. Os dados gerados também nos permitiram identificar as linhagens mais adequadas para o estudo da plasticidade celular. Como exemplo, selecionamos duas dessas linhagens modelos e demonstramos a dinâmica temporal e relevância terapêutica de um programa de heterogeneidade recorrente associado à senescência epitelial. Além disso, considerando os meios pelos quais as células malignas se comunicam, isto é, via interações físicas célula-a-célula e secreção de fatores solúveis, também buscamos explorar novas redes de sinalização autócrina/parácrina que possam ser exploradas clinicamente. A melatonina, mais conhecida como "hormônio da pineal", é uma molécula pleiotrópica produzida em diversos tecidos e que vem sendo cada vez mais reconhecida como um agente antitumoral. A melatonina atua por meio de vários mecanismos biológicos, incluindo a eliminação direta de radicais livres e a ativação de receptores de alta afinidade acoplados à proteína G (MT1 e MT2). Na última década, nosso grupo forneceu diversas evidências de que o ajuste fino da produção extrapineal de melatonina durante a inflamação aguda é crítico para a manutenção da homeostase tecidual. Entretanto, nosso conhecimento sobre o papel fisiopatológico da melatonina local em processos malignos é muito limitado. Interessantemente, demonstramos que, em gliomas, a capacidade das células de sintetizar e acumular melatonina correlaciona-se negativamente com o grau malignidade tumoral. Utilizando dados de expressãogênica, desenvolvemos um modelo preditivo do conteúdo de melatonina no microambiente tumoral, o índice ASMT:CYP1B1, o qual se mostrou um fator prognóstico positivo, independente do grau e subtipo histológico dos gliomas. Por fim, buscamos fornecer suporte adicional para o uso racional da melatonina e análogos no tratamento de cânceres cerebrais. Revelamos que em gliomas e meduloblastomas os receptores de melatonina MT1 e MT2 desempenham papéis opostos sobre o controle da progressão tumoral. Notavelmente, compostos que simultaneamente ativam MT1 e inibem MT2 exibiram um efeito antitumoral robusto in vitro e in vivo, destacando o potencial de tais receptores como alvos terapêuticos
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 27.11.2019
    • Acesso à fonte
    How to cite
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    • ABNT

      KINKER, Gabriela Sarti. Causes and consequences of intratumoral cellular heterogeneity and the role of the melatonergic system in brain tumors. 2019. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2019. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41135/tde-13022020-101209/. Acesso em: 28 dez. 2025.

    • APA

      Kinker, G. S. (2019). Causes and consequences of intratumoral cellular heterogeneity and the role of the melatonergic system in brain tumors (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41135/tde-13022020-101209/

    • NLM

      Kinker GS. Causes and consequences of intratumoral cellular heterogeneity and the role of the melatonergic system in brain tumors [Internet]. 2019 ;[citado 2025 dez. 28 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41135/tde-13022020-101209/

    • Vancouver

      Kinker GS. Causes and consequences of intratumoral cellular heterogeneity and the role of the melatonergic system in brain tumors [Internet]. 2019 ;[citado 2025 dez. 28 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41135/tde-13022020-101209/

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