Planejamento e desenvolvimento de ligantes não peptídicos com atividade agonista enviesada no receptor de angiotensina II tipo 1 empregando-se técnicas de modelagem molecular e ensaios in vitro (2019)
- Authors:
- Autor USP: MODESTIA, SILVESTRE MASSIMO - FCF
- Unidade: FCF
- Sigla do Departamento: FBT
- Subjects: MODELAGEM MOLECULAR; INSUFICIÊNCIA CARDÍACA; QUÍMICA FARMACÊUTICA
- Keywords: Modelagem molecular; Agonismo enviesado; Receptor de angiotensina II do tipo 1; Insuficiência cardíaca; Molecular modeling; Biased agonism; Angiotensin II type 1 receptor; Heart failure
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome de elevada morbimortalidade, correspondendo a um grave problema de saúde pública. Uma das abordagens terapêuticas para IC consiste no uso de antagonistas do receptor de angiotensina II do tipo 1 (AT1R), conhecidos como sartanas. Estudos apontam que uma nova classe de compostos, os agonistas enviesados, é capaz de induzir a sinalização da via da β-arrestina sem ativação da via da proteína G. Essa seletividade funcional é particularmente interessante, pois a via dependente da proteína G é responsável pelo aumento da pressão arterial, morte celular e fibrose tecidual, levando a hipertrofia cardíaca e progressão da IC. No entanto, a via da β-arrestina está associada com renovação celular e aumento do inotropismo. Além disso, estudos in vivo sugerem que agonistas enviesados poderiam corresponder a uma terapia superior à dos antagonistas convencionais, que bloqueiam ambas as vias. Apesar do potencial terapêutico, esses compostos possuem estrutura peptídica e, por isso, tem sua administração restrita à via intravenosa. A resolução da estrutura cristalográfica do AT1R permitiu estudos de modelagem molecular mais acurados. Tendo isso em mente, nesse trabalho foram propostos agonistas enviesados de natureza não peptídica para o AT1R por meio de técnicas de modelagem molecular e validação das hipóteses levantadas por ensaios in vitro. Foram realizados estudos de dinâmica molecular com o AT1R (PDB ID: 4YAY) em uma bicamada lipídica e ensaios de ancoramento molecular da angiotensina II (AngII) e do ligante enviesado TRV027. As poses de ancoramento molecular selecionadas foram utilizadas em dinâmicas de complexo, que revelaram diferenças entre os sistemas apo (sem nenhum ligante) e holo (com o ligante no sitio de ligação). Nossos resultados sugerem que o TRV027 induz um padrão exclusivo de ligações de hidrogênio e de estruturasecundária, enquanto que a AngII afeta os resíduos do bolso hidrofóbico do sitio de ligação, principalmente a conformação do ‘Trp253 POT.6.48’. Com base nas simulações, três farmacóforos foram criados e utilizados de maneira complementar em triagens virtuais na base de dados ZINC15, resultando na seleção de cinco compostos. Um desses compostos apresentou afinidade pelo receptor AT1R e, ainda que estudos complementares de ativação de vias especificas sejam necessários para que o composto possa ser classificado como agonista enviesado, já se constitui em molécula potencialmente promissora. Além disso, esses estudos permitiram a proposição de estruturas inéditas que podem vir a ser hits no processo de desenvolvimento de agonistas enviesados para AT1R. Portanto, como continuidade desse trabalho, essas moléculas serão sintetizadas e investigadas quanto à possível interação com o receptor
- Imprenta:
- Data da defesa: 05.12.2019
-
ABNT
MODESTIA, Silvestre Massimo. Planejamento e desenvolvimento de ligantes não peptídicos com atividade agonista enviesada no receptor de angiotensina II tipo 1 empregando-se técnicas de modelagem molecular e ensaios in vitro. 2019. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2019. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9135/tde-20022020-095733/. Acesso em: 23 abr. 2024. -
APA
Modestia, S. M. (2019). Planejamento e desenvolvimento de ligantes não peptídicos com atividade agonista enviesada no receptor de angiotensina II tipo 1 empregando-se técnicas de modelagem molecular e ensaios in vitro (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9135/tde-20022020-095733/ -
NLM
Modestia SM. Planejamento e desenvolvimento de ligantes não peptídicos com atividade agonista enviesada no receptor de angiotensina II tipo 1 empregando-se técnicas de modelagem molecular e ensaios in vitro [Internet]. 2019 ;[citado 2024 abr. 23 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9135/tde-20022020-095733/ -
Vancouver
Modestia SM. Planejamento e desenvolvimento de ligantes não peptídicos com atividade agonista enviesada no receptor de angiotensina II tipo 1 empregando-se técnicas de modelagem molecular e ensaios in vitro [Internet]. 2019 ;[citado 2024 abr. 23 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9135/tde-20022020-095733/
How to cite
A citação é gerada automaticamente e pode não estar totalmente de acordo com as normas
