Mecanismos moleculares envolvidos na ativação do inflamassoma NAIP/NLRC4 (2019)
- Authors:
- Autor USP: BRANCO, LAURA MIGLIARI - ICB
- Unidade: ICB
- Sigla do Departamento: BMI
- Subjects: LISOSSOMOS; HOMEOSTASE; CITOPLASMA; MACRÓFAGOS; APOPTOSE
- Keywords: Catepsina; Cathepsin; Flagelina; Flagellin; IL-1β; IL-1β; Lisossomo; Lysosome; NLRC4; NLRC4
- Language: Português
- Abstract: Inflamassomas são complexos moleculares intracelulares formados apos a detecção de estimulos estéreis ou infecciosos que desencadeiam a ativaçao da caspase-1, levando a liberação de IL-1β, IL-18 e a morte celular por piroptose. Dentre os inflamassomas estudados, destacam-se os formados pelas proteinas NLRP3 e NLRC4. O inflamassoma NLRP3 atua como um sensor da homeostase celular e ativado apos a geracao de disturbios citosolicos gerados por estimulos derivados de patogenos ou do hospedeiro. Já os inflamassomas formados por NAIP/NLRC4 são classicamente associados com a detecção de proteinas de T3SS/T4SS e flagelina de bacterias patogênicas que alcançam o citoplasma. Contudo, diversos estudos sugerem que essas plataformas moleculares podem conter mais de um NLR e que vias citoplasmáticas acessorias são capazes de amplificar a resposta mediada pelos inflamassomas. Nesse sentido, nosso grupo demonstrou que a estimulação de macrófagos com flagelina derivada de B. subtilis desencadeia uma via lisossomal que contribui para a secrecao de IL-1β por uma via nao completamente estabelecida. No presente trabalho, descrevemos que as catepsinas lisossomais e o influxo de Ca2+ dessa organela contribuem para a secrecao de IL-1β em resposta a flagelina de S. thyphimurium entregue ao citoplasma diretamente ou com o auxílio de vesiculas de transfecçã de maneira independente da indução de morte celular.Embora esteja estabelecido na literatura que o dano lisossomal e uma via comumpara a ativação de NLRP3 em resposta a materiais particulados e que esse sensor coopera com NLRC4 para induzir respostas mais potentes frente a infeccao com S. thyphimurium, nossos dados indicam que a via lisossomal desencadeada pela flagelina amplifica a secreção de IL-1β de maneira independente de NLRP3. Por meio de inibição farmacológica e deleção genética, verificamos que a catepsina B apresenta um papel importante na modulacao do inflamassoma em resposta a flagelina. Importante, a inibicao das catepsinas nao influência a indução de pro-IL-1β e produção de TNF-a, descartando o papel dessa protease na fase de priming do inflamassoma. Em contrapartida, as catepsinas parecem regular a clivagem/liberação da IL-1β ativa. Surpreendentemente, a atuação das catepsinas na maturação/secreção de IL-1β parece acontecer após ou independentemente da formação do complexo inflamassoma, uma vez que a inibição das mesmas nao influência a agregação de specks de ASC e nem a maturação de caspase-1. Esses dados mostram que as catepsinas lisossomais regulam as respostas de NAIP/NLRC4 por mecanismos distintos aos descritos para o inflamassoma NLRP3, sugerindo uma atuação dessas proteases em processos não convencionais de clivagem/liberacao de IL-1β. Em conjunto, os resultados obtidos indicam que o inflamassoma NLRC4 e modulado por sinais adicionais a interação entre ligante-receptor. Considerando o emergente papel de NLRC4 em doenças inflamatórias estéreis, a via lisossomal descrita pode contribuir para a inflamação exacerbada decorrente da ativacao aberrantede NLRC4 nessas patologias, representando um possível alvo de intervenção terapêutica
- Imprenta:
- Data da defesa: 15.08.2019
-
ABNT
BRANCO, Laura Migliari. Mecanismos moleculares envolvidos na ativação do inflamassoma NAIP/NLRC4. 2019. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2019. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-16122019-120656/. Acesso em: 14 out. 2024. -
APA
Branco, L. M. (2019). Mecanismos moleculares envolvidos na ativação do inflamassoma NAIP/NLRC4 (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-16122019-120656/ -
NLM
Branco LM. Mecanismos moleculares envolvidos na ativação do inflamassoma NAIP/NLRC4 [Internet]. 2019 ;[citado 2024 out. 14 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-16122019-120656/ -
Vancouver
Branco LM. Mecanismos moleculares envolvidos na ativação do inflamassoma NAIP/NLRC4 [Internet]. 2019 ;[citado 2024 out. 14 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-16122019-120656/
How to cite
A citação é gerada automaticamente e pode não estar totalmente de acordo com as normas
