Avaliação da influência de fibroblastos sobre a maturação e indução de cardiomiócitos com potencial arritmogênico (2019)
- Authors:
- Autor USP: SILVA, AGATHA RIBEIRO DA - FM
- Unidade: FM
- Sigla do Departamento: MCM
- Subjects: FIBROBLASTOS; CÉLULAS MUSCULARES; ARRITMIA; CÉLULAS-TRONCO; INTERAÇÃO CELULAR; SEQUÊNCIA DE BASES
- Keywords: Arrhythmias cardiac; Arritmias cardíacas; Clustered regularly interspaced short palindromic repeats; Comunicação parácrina; Fibroblasts; Miócitos cardíacos; Myocytes cardiac; Paracrine communication; Repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente espaçadas; Stem cells
- Language: Português
- Abstract: Anomalias no sistema de condução ventricular (VCS) têm sido associadas à arritmias e muitos dos mecanismos para a determinação do VCS permanecem desconhecidos. Nós hipotetizamos que os fibroblastos adjacentes ao VCS influenciam a maturação de cardiomiócitos para fibras de condução rápida e poderiam estar associados à arritmias pós transplante de células-tronco em modelos de infarto do miocárdio. Utilizamos coculturas de cardiomiócitos ventriculares de ratos neonatos e fibroblastos cardíacos para testar esta hipótese in vitro. Adicionalmente, produzimos a deleção do gene candidato IRX3 em células tronco iPS para testar a hipótese de que o IRX3 influencia a diferenciação de cardiomiócitos em células especializadas de condução cardíaca. A cocultura de fibroblastos cardíacos aumentou a expressão proteica do marcador para o VCS, Nav1.5, e alterou os transientes de cálcio intracelular (CaTs) de forma consistente com o perfil de células de condução rápida. Interessantemente, o meio condicionado por fibroblastos foi suficiente para recapitular o aumento da expressão gênica e proteica de marcadores do VCS (Gja5/Conexina 40, Scn5a/Nav1.5 e Irx3) e, também, inibir o fenótipo de cardiomiócito ventricular de trabalho (produzindo redução da área celular e diminuição da expressão de conexina 43). Mostramos também que a indução do fenótipo de condução rápida, ilustrada pelo aumento da expressão proteica da Conexina 40, requer sinalização justácrina mediada pela ativação do Notch1 nos cardiomiócitos e nos fibroblastos, como demonstrado pela inibição farmacológica da via nos dois tipos celulares.Finalmente, as hiPSC IRX3 KO originaram cardiomiócitos com perfil de expressão gênica e CaTs condizentes com cardiomiócitos ventriculares de trabalho in vitro (maior expressão de troponina I e conexina 43; menor expressão de SCN5A; CaTs mais rápidos). Em conjunto, fornecemos evidências de que os fibroblastos cardíacos secretam fatores que induzem a maturação dos cardiomiócitos para células de condução rápida de forma dependente de sinalização Notch1 e que a diferenciação para células especializadas em condução depende do gene IRX3, pois a sua deleção favoreceu o aparecimento de cardiomiócitos de trabalho, o que pode ser importante para o desenvolvimento de estratégias mais eficientes para regeneração cardíaca
- Imprenta:
- Data da defesa: 27.09.2019
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ABNT
SILVA, Agatha Ribeiro da. Avaliação da influência de fibroblastos sobre a maturação e indução de cardiomiócitos com potencial arritmogênico. 2019. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2019. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5166/tde-10122019-094306/. Acesso em: 16 nov. 2024. -
APA
Silva, A. R. da. (2019). Avaliação da influência de fibroblastos sobre a maturação e indução de cardiomiócitos com potencial arritmogênico (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5166/tde-10122019-094306/ -
NLM
Silva AR da. Avaliação da influência de fibroblastos sobre a maturação e indução de cardiomiócitos com potencial arritmogênico [Internet]. 2019 ;[citado 2024 nov. 16 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5166/tde-10122019-094306/ -
Vancouver
Silva AR da. Avaliação da influência de fibroblastos sobre a maturação e indução de cardiomiócitos com potencial arritmogênico [Internet]. 2019 ;[citado 2024 nov. 16 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5166/tde-10122019-094306/
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